統合失調症のドーパミン仮説を実現するモデルマウスの神経学的病態機構の解明

阐明实现精神分裂症多巴胺假说的小鼠模型的神经病理机制

基本信息

批准号：
22K07608
负责人：
河原幸江
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

中脳皮質系ドーパミン神経と中脳辺縁系ドーパミン神経の活性化の異常は、統合失調症やうつ病など神経疾患の病態に関与するといわれている。そこで、疾患やストレスによって可塑性を示す海馬歯状回が起点となる中脳皮質系ドーパミン神経と中脳辺縁系ドーパミン神経の活性化の制御機構があるのかどうかを調べた。すなわち、海馬歯状回の神経の活動を薬物で抑制すると中脳皮質系ドーパミン神経と中脳辺縁系ドーパミン神経の活性化が抑制されるのかを検証した。さらに、海馬歯状回が起点となる両方のドーパミン神経の活性化に、P11タンパクが必要であるのかを遺伝子改変マウスを用いて検証した。実験の結果、背側の海馬歯状回が起点となる中脳皮質系ドーパミン神経は、報酬関連刺激によるドーパミン神経の活性化には関与しないが、腹側の海馬歯状回は一部関与することが示唆された。しかし、環境が急に変わる、異性の仲間に遭遇するといった認知機能が関連する刺激によるドーパミン神経の活性化には、背側と腹側の両方の海馬歯状回が関与することが示唆された。一方、背側の海馬歯状回が起点となる中脳辺縁系ドーパミン神経の活性化は、報酬関連刺激によるドーパミン神経の活性化に関与していた。現在、腹側の海馬歯状回も同様に関与するのか調査中である。P11タンパクの関与について、背側の海馬歯状回が起点となる中脳皮質系ドーパミン神経には前脳基底部のアセチルコリン神経に発現するP11タンパクが必要であり、背側の海馬歯状回が起点となる中脳辺縁系ドーパミン神経には側坐核のアセチルコリン介在神経に発現するP11タンパクが必要であることがわかった。腹側の海馬歯状回が起点となる両方のドーパミン神経の活性化にも同様にP11タンパクが必要であるのか調査中である。

据说中脑皮质和中脑多巴胺神经异常激活参与了精神分裂症和抑郁等神经系统疾病的病理学。我们研究了是否有一种控制中皮层多巴胺神经和中唇胶多巴胺神经的激活的机制，从海马齿状回，由于疾病和压力而表现出可变性。换句话说，我们研究了用药物抑制海马齿状回的神经活性是否会抑制中脑皮质和中肢多巴胺神经的激活。此外，使用转基因小鼠来验证是否需要P11蛋白来激活两种多巴胺神经，该神经源自海马齿状回。该实验表明，源自背侧海马齿状回的中脑皮质多巴胺神经与由于奖励相关的刺激而引起的多巴胺神经的激活不参与，而是腹侧海马齿状回的激活。但是，有人提出背侧和腹侧海马齿状回涉及通过认知相关的刺激激活多巴胺神经，例如环境突然变化和遇到异性恋同伴。另一方面，起源于背侧海马齿状回的肾上腺肾上腺素神经的激活参与了通过奖励相关刺激激活背多巴胺神经的激活。目前，我们正在研究是否以相同方式参与腹侧海马齿状回。 Regarding the involvement of P11 protein, it was found that the midbrain cortical dopamine nerve, which originates from the dorsal hippocampal dentate gyrus, requires the P11 protein expressed in the acetylcholine nerve at the basal forebrain, and the midbrain dopamine nerve, which originates from the dorsal hippocampal dentate gyrus, requires the P11 protein expressed in乙酰胆碱在伏隔核的神经介导。我们目前正在研究是否还需要P11蛋白来激活两种源自腹侧海马齿状回的多巴胺神经。