統合失調症のドーパミン仮説を実現するモデルマウスの神経学的病態機構の解明

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中脳皮質系ドーパミン神経と中脳辺縁系ドーパミン神経の活性化の異常は、統合失調症やうつ病など神経疾患の病態に関与するといわれている。そこで、疾患やストレスによって可塑性を示す海馬歯状回が起点となる中脳皮質系ドーパミン神経と中脳辺縁系ドーパミン神経の活性化の制御機構があるのかどうかを調べた。すなわち、海馬歯状回の神経の活動を薬物で抑制すると中脳皮質系ドーパミン神経と中脳辺縁系ドーパミン神経の活性化が抑制されるのかを検証した。さらに、海馬歯状回が起点となる両方のドーパミン神経の活性化に、P11タンパクが必要であるのかを遺伝子改変マウスを用いて検証した。実験の結果、背側の海馬歯状回が起点となる中脳皮質系ドーパミン神経は、報酬関連刺激によるドーパミン神経の活性化には関与しないが、腹側の海馬歯状回は一部関与することが示唆された。しかし、環境が急に変わる、異性の仲間に遭遇するといった認知機能が関連する刺激によるドーパミン神経の活性化には、背側と腹側の両方の海馬歯状回が関与することが示唆された。一方、背側の海馬歯状回が起点となる中脳辺縁系ドーパミン神経の活性化は、報酬関連刺激によるドーパミン神経の活性化に関与していた。現在、腹側の海馬歯状回も同様に関与するのか調査中である。P11タンパクの関与について、背側の海馬歯状回が起点となる中脳皮質系ドーパミン神経には前脳基底部のアセチルコリン神経に発現するP11タンパクが必要であり、背側の海馬歯状回が起点となる中脳辺縁系ドーパミン神経には側坐核のアセチルコリン介在神経に発現するP11タンパクが必要であることがわかった。腹側の海馬歯状回が起点となる両方のドーパミン神経の活性化にも同様にP11タンパクが必要であるのか調査中である。