IL-18ペプチド阻害分子立体構造を基盤とした低分子創薬へ向けた比較構造解析

基于IL-18肽抑制剂分子三维结构的小分子药物发现比较结构分析

• 批准号: 22K07841
• 负责人: 加藤 善一郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07841/
• 关键词: IL-18; 立体構造; 阻害薬

本研究は、サイトカインの分子認識における原子間相互作用を制御する分子標的薬としての低分子～中分子化合物の開発へつなげることを目的としている。現在までに N 末端 8 残基は結合に必須でないことが実験にて検証されており、今後、さらなるコア配列の解明と結合様式の解析が重要となっている。さらに、IL-18 系にて確立したシステムを応用して、他のサイトカイン (特に同じ立体 構造をもつ、β-trefoil 型サイトカインである、IL-33, IL-37 等)における同様のメカニズムによる分子標的阻害剤の発見・開発へつなげることが目標となる。具体的には、低分子開発の基盤を得るために、本研究において明らかにすべき課題となる。1)IL-18 阻害ペプチド結合解析に必要な特異的手法の確立 2)阻害ペプチドの核となる化学構造の決定えお進める。当該年度においては、主にIL-18 阻害ペプチド結合解析に必要な特異的手法の確立の基礎的検討を行うとともに、今後に必要となるin vivoでの薬剤効果評価システムの開発を行った。今回対象となる IL-18 リガンドとその阻害シグナルペプチドにおける分子間相互作用は、酵素タンパクにみられるタンパク表面上のポケットと低分子の相互作用とは異なるため特殊な手法の導入・開発が必須である。そのため、ハーバード大学との共同開発を行ったタンパク分子 間ドッキングシミュレーション法を応用し、分子エネルギーシミュレーション手法を用いた相互作用の定量的解析を進めた。さらに、自己炎症性疾患における臓器変化としての骨格異常などの定量的評価のための３DCT解析法などの基礎的技術解析を行った。

The purpose of this study is to understand the molecular structure and control the interatomic interaction of molecular targets and to develop low-and middle-molecular compounds. The N-terminal 8 residues are now required for binding, and in the future, they are important for the resolution of binding patterns. In addition, IL-18 was established as a molecular target inhibitor for the development and application of other molecular target inhibitors (especially isosteric, β-trefoil, IL-33, IL-37, etc.). The specific purpose of this study is to develop a substrate for low molecular weight polymers. 1) Establishment of specific methods necessary for binding analysis of IL-18 inhibitor 2) Determination of chemical structure of inhibitor In the current year, the main IL-18 inhibitor combination analysis is necessary to establish a specific method for the development of the system, and in the future, it is necessary to develop the system in vivo. This time, the intermolecular interactions between the IL-18 ligand and the anti-oxidant ligand are the same as the interactions between the molecules on the surface of the enzyme and the low molecules. Therefore, the introduction and development of special methods are necessary. A new method for the quantitative analysis of molecular interactions is proposed. In addition, the quantitative evaluation and 3DCT analysis of bone abnormalities in inflammatory diseases were carried out.