IL-18タンパク質立体構造に基づく低分子アンタゴニストスクリーニング

基于IL-18蛋白3D结构的小分子拮抗剂筛选

• 批准号: 15790524
• 负责人: 加藤 善一郎
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790524/
• 关键词: IL-18; 立体構造; NMR

アレルギー疾患・自己免疫疾患・免疫不全はヒト抗原認識及び免疫反応機構の表裏を構成している。下図に示すように、アレルギー・免疫反応は、まず抗原提示細胞上のHLA分子・抗原ペプチド・T細胞レセプターの3者複合体形成により始まる。その後、種々のサイトカインを含むメディエーターによる修飾・増幅を経て、最終的な生体反応となって現れる。平成16年度は、インターロイキン18構造・活性相関及び阻害剤の解析を行った。現在までに、ヒトIL-18蛋白質の立体構造表面に位置する残基の内、蛋白相互作用に関与すると考えられる残基の側鎖を改変した各種変異体を作成した。ヒトKG-1細胞株を用いた活性測定により、活性修飾に重要な残基を特定した。以上の解析から、IL-18活性を修飾するために重要な領域が同定された。一方、IL-18レセプターαホモロジーモデリングの結果から構造生物学的創薬基盤を踏まえて、蛋白レベル、ペプチドレベル、低分子薬剤レベルでの阻害活性実験を行い、その阻害メカニズムの解析を行い、阻害効果をもつ分子等を確認できた。

Youdaoplaceholder0 アレ ギ ギ アレ diseases · autoimmune diseases · immunodeficiency ヒト ヒト antigen recognition and び immune counter 応 mechanism <s:1> を constitute て て る る る る. Under 図 に shown す よ う に, ア レ ル ギ ー, immune against 応 は, ま ず antigen tip cells の HLA molecules, antigen ペ プ チ ド · T cells レ セ プ タ ー の 3 person complex formation に よ り beginning ま る. そ の, kind of 々 の サ イ ト カ イ ン を containing む メ デ ィ エ ー タ ー に よ る modification, rights of を 経 て, eventually な born against 応 と な っ て now れ る. In the 16th year of Heisei, キ, <s:1> タ, ロ, キ, キ, <s:1>, structure, active phase relationship and び inhibitors <s:1> analysis を row った. Now ま で に, ヒ ト の IL - 18 protein three-dimensional structure surface に す る residues, protein interaction in the の に masato and す る と exam え ら れ る residues の side chain を change - し た various variations variants を made し た. The ヒトKG-1 cell line を was used to determine the activity of によ, and the activity modified に important な residues を specific た た. The above <s:1> analysis of ら, IL-18 activity を modification するために important な fields が are determined to された. Side, IL - 18 レ セ プ タ ー alpha ホ モ ロ ジ ー モ デ リ ン グ の results か ら tread structural biology gen 薬 base plate を ま え て, protein レ ベ ル, ペ プ チ ド レ ベ ル, low molecular 薬 tonic レ ベ ル で の resistance against activity be 験 を い, そ の resistance against メ カ ニ ズ ム の parsing line を い, resistance against unseen fruit を も つ molecules such as を confirm で き た.

项目成果

Kato Z, Jee J, Shikano H, Mashima M, Ohki I, Ohnishi H, Li A, Hashimoto K, Matsukuma E, Omoya K, Yamamoto Y, Yonrda T, Hara T, Kondo N, Shirakawa M.: "The structure and binding mode of interleukin-18."Nature Struct Biol.. Nov;10(11). 966-971 (2003)

Kato Z、Jee J、Shikano H、Mashima M、Ohki I、Ohnishi H、Li A、Hashimoto K、Matsukuma E、Omoya K、Yamamoto Y、Yonrda T、Hara T、Kondo N、Shirakawa M.：“结构和

Kato Z, Kozawa R, Hashimoto K, Kondo N.: "Transient lesion in the splenium of the corpus callosum in acute cerebellitis."J Child Neurol. Apr;18(4). 291-292 (2003)

Kato Z、Kozawa R、Hashimoto K、Kondo N.：“急性小脑炎胼胝体压部的短暂性病变。”J Child Neurol。

Kato Z, Kozawa R, Teramoto T, Hashimoto K, Shinoda S, Kondo N.: "Acute cerebellitis in primary human herpesvirus-6 infection."Eur J Pediatr.. Nov;162(11). 801-803 (2003)

Kato Z、Kozawa R、Teramoto T、Hashimoto K、Shinoda S、Kondo N.：“原发性人类疱疹病毒 6 感染中的急性小脑炎。”Eur J Pediatr.. Nov；162(11)。

Montano AM, Kaitila I, Sukegawa K, Tomatsu S, Kato Z, Nakamura H, Fukuda S, Orii T, Kondo N.: "Mucopolysaccharidosis IVA : characterization of a common mutation found in Finnish patients with attenuated phenotype."Hum Genet.. Jul;113(2). 162-169 (2003)

Montano AM、Kaitila I、Sukekawa K、Tomatsu S、Kato Z、Nakamura H、Fukuda S、Orii T、Kondo N.：“粘多糖贮积症 IVA：在芬兰表型减弱的患者中发现的常见突变的特征。”Hum Genet..

RNA editing of interleukin-12 receptor bata2, 2451 C-to-U (Ala 604 Val) conversion, associated with atopy.

IL-12 受体 bata2 的 RNA 编辑，2451 C-to-U (Ala 604 Val) 转换，与特应性相关。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Clin Exp Allergy. 34(3)
• 作者: Kondo N;Kato Z;et al.
• 通讯作者: et al.