IL-18タンパク質立体構造に基づく低分子アンタゴニストスクリーニング

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アレルギー疾患・自己免疫疾患・免疫不全はヒト抗原認識及び免疫反応機構の表裏を構成している。下図に示すように、アレルギー・免疫反応は、まず抗原提示細胞上のHLA分子・抗原ペプチド・T細胞レセプターの3者複合体形成により始まる。その後、種々のサイトカインを含むメディエーターによる修飾・増幅を経て、最終的な生体反応となって現れる。平成16年度は、インターロイキン18構造・活性相関及び阻害剤の解析を行った。現在までに、ヒトIL-18蛋白質の立体構造表面に位置する残基の内、蛋白相互作用に関与すると考えられる残基の側鎖を改変した各種変異体を作成した。ヒトKG-1細胞株を用いた活性測定により、活性修飾に重要な残基を特定した。以上の解析から、IL-18活性を修飾するために重要な領域が同定された。一方、IL-18レセプターαホモロジーモデリングの結果から構造生物学的創薬基盤を踏まえて、蛋白レベル、ペプチドレベル、低分子薬剤レベルでの阻害活性実験を行い、その阻害メカニズムの解析を行い、阻害効果をもつ分子等を確認できた。