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ミトコンドリア機能障害に起因する先天性大脳白質形成不全症の新規病態解明

阐明线粒体功能障碍引起的先天性脑白质增生的新病理生理学

基本信息

批准号：
22K07879
负责人：
鈴木禎史
金额：
$ 2.58万
依托单位：
National Center of Neurology and Psychiatry
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07879/
关键词：
神経変性疾患髄鞘形成不全病態解析

项目摘要

本研究の目的は、PLP1遺伝子重複によって起こる先天性大脳白質形成不全症の代表的な疾患であるPelizaeus-Merzbacher病（PMD）の新規病態解明を行うことである。 PMD患者（６名）から樹立した疾患特異的iPS細胞を用いて、病態モデルの構築、オリゴデンドロサイト（OLs）分化過程で起こる細胞病態解析を行った。これまでの解析結果によって、OPCsの段階で引き起こされるミトコンドリア障害が髄鞘形成不全に寄与すると考え、ミトコンドリア障害に関連した解析を行った。MitoSoxプローブを用いてミトコンドリアROSの定量を行った。健常人-OPCと比較して、PMD-OPCでミトコンドリアROSの量が高いことがわかった。この上昇が細胞内ROSの上昇を引き起こしていると考える。コレステロールの評価を行うために、Filipinを用いて細胞内局在の解析を行った。成熟PMD-OPCsにおいて、一部のOPCsでコレステロールの局所的蓄積がみられた。この結果から、コレステロールの膜輸送に異常が起きている可能性がある。脂質輸送が抑制されることで髄鞘化に異常が起こることが考えられる。メタボローム解析に用いるサンプル作製とフリーズストックの準備を行った。これまで得られた平面培養条件下での結果が人工的な結果でないことを説明するために、オルガノイド形成を行い、ROSやミトコンドリア機能について解析を行った。オルガノイドでも同様に、PMD-OPCsにおいてROSが高蓄積していることが明らかとなった。さらに、OLsへの分化誘導についても確認した。PMD株においてMBP陽性細胞の分化を確認したが、健常人と比較して、誘導数と形態について異常があることがわかってきた。さらに分化誘導を進め、髄鞘化について検証し、髄鞘化不全の正確な病態像を捉えていく。

The purpose of this study is to explain the new pathological changes of Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD), a representative disease of congenital leukocytosis due to PLP1 gene duplication. PMD patients (6 people) established disease-specific iPS cells, constructed diseased cells, and analyzed the differentiation process of diseased cells (OLs). Analytical results of analysis and OPCs analysis results The damage caused by the incomplete formation of the sheath is related to the damage caused by the damage caused by the damage caused by the damage caused by the damage caused by the disease. MitoSox プローブを用いてミトコンドリアROSのquantitativeを行った. Kendairen-OPCとCompareして, PMD-OPCでミトコンドリアROSのquantityが高いことがわかった.このRISE が intracellular ROS のRISE をinduced きこしていると考える.コレステロールの综合価を行うために, Filipin を用いて Internal Analysis of Cells を行った. The accumulation of mature PMD-OPCs and the accumulation of one-part OPCs.このRESULTS から、コレステロールの Film transportation に Abnormality がRISE きているPossibility がある. Lipid transport is inhibited and abnormal sheathing is detected.メタボロームANALYSISに Use いるサンプル to make とフリーズストックの ready を行った.これまでget られたUnder the flat culture condition でのRESULT がARTificial なRESULT でないことをDESCRIPTION するために, オルガノイド Formation を行い, ROS やミトコンドリア Function について Analysis を行った.オルガノイドでも同様に, PMD-OPCs においてROSがHigh Accumulation していることが明らかとなった.さらに、OLsへのdifferentiation inductionについてもconfirmationした. The differentiation of MBP-positive cells of the PMD strain has been confirmed, the normal people have been compared, and the induced number and morphology of MBP-positive cells have been abnormal. Differentiation induction is caused by the disease, the sheathing is caused by the disease, and the insufficiency of the sheathing is correct and the pathological image is caught.