脂質異常と肝内樹状細胞を標的とした自己免疫性肝炎の発症および病態の解明

阐明针对脂质异常和肝内树突状细胞的自身免疫性肝炎的发病和病理学

• 批准号: 22K07958
• 负责人: 富山 智香子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07958/
• 关键词: 自己免疫性肝炎; 肝臓免疫; 脂質代謝; 樹状細胞; 脂質異常; 肝樹状細胞

自己免疫性肝炎(AIH)は中年女性に好発する慢性肝炎であり、その発症に遺伝要因と環境要因の複合的な関与があるといわれている。病態は自己肝細胞に対する免疫寛容破綻であると考えられるが、標的抗原や発症・病態進展機構は未だ解明されていない。近年では男性患者や有病率の増加もあり、その発症・病態進展因子の変容が起こっている。我々は発症・病態進展機構の一因として、肝臓の抑制能をもつ形質細胞様樹状細胞(pDC)の減弱化と通常型樹状細胞(cDC)の増加と炎症誘発性サイトカインの産生増強、さらに、これらの状態が低エストロゲン状態で限定的に促進されることも報告した。このことは、AIHの肝内DCの変容を惹起する強力な環境要因が他にあり、かつエストロゲン低下に付随して起こる因子である可能性が高い。脂質異常はエストロゲン低下の起こる閉経に頻発する。本研究では、脂質異常が、AIHの肝内DCの変容を惹起する因子かを検証し、AIHの発症・病態機構を明らかにすることを目的とした。そこで、初年度に当たる今年度は脂質異常がcDCの性質へ与える影響を検証するために、高脂肪食(HFD)を給餌したマウスから骨髄由来樹状細胞(BMDC)を誘導し、免疫表現型とサイトカイン産生について解析した。HFDを給餌したマウスから誘導したBMDCの免疫表現型や各種機能分子について通常食(ND)を給餌したマウスのBMDCと比較検討したものの、cDCの分画および共刺激因子いずれも変化を認めなかった。一方でTNF-αやIL-12 (p70)のサイトカイン産生能についてHFD給餌マウスBMDCは有意な減弱を示した。

Own autoimmune hepatitis (AIH) は middle-aged women good に 発 す る chronic hepatitis で あ り, そ の 発 disease に heritage 伝 by と environment by の composite な masato and が あ る と い わ れ て い る. Pathological は his liver cell に す seaborne る immune understanding let flaw で あ る と exam え ら れ る が や, target antigens 発 は disease, pathological progress is not だ interpret さ れ て い な い. In recent years, the incidence rate of や in male patients with で で has increased by <s:1> あ, そ has developed diseases, and the progression factors of the disease have changed by が, って, and る. I 々 は 発 disease, pathological progress institutions の for と し て routine, liver の can inhibit を も つ character cell others in dendritic cells (pDC) の abate と usually type of dendritic cells (cDC) の raised と inflammation induced 発 sex サ イ ト カ イ ン の produce strong rights, さ ら に, こ れ ら の state が low エ ス ト ロ ゲ ン state で qualified に promote さ れ る こ と も report し た. こ の こ と は, AIH の intrahepatic DC の - let を provoked す る powerful な environment by が he に あ り, か つ エ ス ト ロ ゲ ン に low pay with し て up こ る factor で あ が high い る possibilities. Lipid abnormalities エストロゲ エストロゲ, low <s:1> initiation, <s:1> る closure, に frequent occurrence する. This study で は, abnormal lipid が, AIH の intrahepatic DC の - let を provoked す る factor か を 検 し, AIH の 発 disease, pathological organization を Ming ら か に す る こ と を purpose と し た. そ こ で, at the beginning of year に when た る our は が cDC の nature へ with abnormal lipid え る influence を 検 card す る た め に, high fat food (HFD) を to bait し た マ ウ ス か ら bone marrow origin of dendritic cells (BMDC) induced を し, immune phenotype と サ イ ト カ イ ン produce に つ い て parsing し た. HFD を to bait し た マ ウ ス か ら induced し た BMDC の immune phenotype や various functional molecular に つ い て usually eat (ND) を to bait し た マ ウ ス の BMDC と compare beg し 検 た も の の, cDC の painting お よ び were stimulating factor い ず れ も variations change を recognize め な か っ た. Party で TNF alpha や, IL - 12 (p70) の サ イ ト カ イ ン can produce に つ い て HFD to bait マ ウ ス BMDC は intentionally weakened な を shown し た.