脂質異常と肝内樹状細胞を標的とした自己免疫性肝炎の発症および病態の解明

阐明针对脂质异常和肝内树突状细胞的自身免疫性肝炎的发病和病理学

• 批准号: 22K07958
• 负责人: 富山 智香子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07958/
• 关键词: 自己免疫性肝炎; 肝臓免疫; 脂質代謝; 樹状細胞; 脂質異常; 肝樹状細胞

自己免疫性肝炎(AIH)は中年女性に好発する慢性肝炎であり、その発症に遺伝要因と環境要因の複合的な関与があるといわれている。病態は自己肝細胞に対する免疫寛容破綻であると考えられるが、標的抗原や発症・病態進展機構は未だ解明されていない。近年では男性患者や有病率の増加もあり、その発症・病態進展因子の変容が起こっている。我々は発症・病態進展機構の一因として、肝臓の抑制能をもつ形質細胞様樹状細胞(pDC)の減弱化と通常型樹状細胞(cDC)の増加と炎症誘発性サイトカインの産生増強、さらに、これらの状態が低エストロゲン状態で限定的に促進されることも報告した。このことは、AIHの肝内DCの変容を惹起する強力な環境要因が他にあり、かつエストロゲン低下に付随して起こる因子である可能性が高い。脂質異常はエストロゲン低下の起こる閉経に頻発する。本研究では、脂質異常が、AIHの肝内DCの変容を惹起する因子かを検証し、AIHの発症・病態機構を明らかにすることを目的とした。そこで、初年度に当たる今年度は脂質異常がcDCの性質へ与える影響を検証するために、高脂肪食(HFD)を給餌したマウスから骨髄由来樹状細胞(BMDC)を誘導し、免疫表現型とサイトカイン産生について解析した。HFDを給餌したマウスから誘導したBMDCの免疫表現型や各種機能分子について通常食(ND)を給餌したマウスのBMDCと比較検討したものの、cDCの分画および共刺激因子いずれも変化を認めなかった。一方でTNF-αやIL-12 (p70)のサイトカイン産生能についてHFD給餌マウスBMDCは有意な減弱を示した。

Immune hepatitis (AIH) is a chronic hepatitis that occurs in middle-aged women due to environmental factors. Pathological changes in the immune response of liver cells In recent years, male patients have increased the incidence of disease, disease development, and disease progression factors. A cause of the development of disease, liver inhibition, attenuation of cytoplasmic dendritic cells (pDC), increase of normal dendritic cells (cDC), increase of inflammation-inducing cells, and promotion of low and limited state of liver disease progression are reported. There is a high probability that the strong environmental factors causing the change of DC in the liver and AIH are caused by other factors. Lipid abnormalities are caused by low levels of lipid. The purpose of this study is to investigate the factors that cause lipid abnormalities and AIH intrahepatic DC changes, and to clarify the mechanisms of AIH development. In the first year of this year, lipid abnormalities in the nature and influence of cDC were detected, and high fat diet (HFD) was given to induce bone derived dendritic cells (BMDC), and immune phenotypes were analyzed. The immune phenotype of BMDC induced by HFD and various functional molecules induced by HFD were compared with those of BMDC induced by HFD. On the other hand, TNF-α and IL-12 (p70) can be induced by HFD and BMDC.