脂質異常と肝内樹状細胞を標的とした自己免疫性肝炎の発症および病態の解明

阐明针对脂质异常和肝内树突状细胞的自身免疫性肝炎的发病和病理学

• 批准号: 22K07958
• 负责人: 富山 智香子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07958/
• 关键词: 自己免疫性肝炎; 肝臓免疫; 脂質代謝; 樹状細胞; 脂質異常; 肝樹状細胞

自己免疫性肝炎(AIH)は中年女性に好発する慢性肝炎であり、その発症に遺伝要因と環境要因の複合的な関与があるといわれている。病態は自己肝細胞に対する免疫寛容破綻であると考えられるが、標的抗原や発症・病態進展機構は未だ解明されていない。近年では男性患者や有病率の増加もあり、その発症・病態進展因子の変容が起こっている。我々は発症・病態進展機構の一因として、肝臓の抑制能をもつ形質細胞様樹状細胞(pDC)の減弱化と通常型樹状細胞(cDC)の増加と炎症誘発性サイトカインの産生増強、さらに、これらの状態が低エストロゲン状態で限定的に促進されることも報告した。このことは、AIHの肝内DCの変容を惹起する強力な環境要因が他にあり、かつエストロゲン低下に付随して起こる因子である可能性が高い。脂質異常はエストロゲン低下の起こる閉経に頻発する。本研究では、脂質異常が、AIHの肝内DCの変容を惹起する因子かを検証し、AIHの発症・病態機構を明らかにすることを目的とした。そこで、初年度に当たる今年度は脂質異常がcDCの性質へ与える影響を検証するために、高脂肪食(HFD)を給餌したマウスから骨髄由来樹状細胞(BMDC)を誘導し、免疫表現型とサイトカイン産生について解析した。HFDを給餌したマウスから誘導したBMDCの免疫表現型や各種機能分子について通常食(ND)を給餌したマウスのBMDCと比較検討したものの、cDCの分画および共刺激因子いずれも変化を認めなかった。一方でTNF-αやIL-12 (p70)のサイトカイン産生能についてHFD給餌マウスBMDCは有意な減弱を示した。

自身免疫性肝炎（AIH）是一种慢性肝炎，在中年女性中很常见，据说该疾病的发作是遗传和环境因素的复杂参与。该病理被认为是对自体肝细胞的免疫耐受性的分解，但是尚未阐明发作和病理发展的靶抗原和机制。近年来，男性患者和患病率也有所增加，并且发展症状和病理进展的因素正在发生变化。我们还报道说，发病和病理发育的一种机制是具有肝抑制能力，正常的树突状细胞（CDC）增加的静脉瘤树突状细胞（PDC）的衰减，并增加了促炎细胞因子的产生，并且这些疾病在低雌激素状态下促进了这些疾病。这可能是另一个有效的环境因素，它会触发AIH中肝内DC的转化，并且是与雌激素下降相关的因素。脂质功能障碍在更年期经常发生，雌激素减少。这项研究旨在确定脂质功能障碍是否导致AIH中肝内DC的转化，并阐明AIH的发作和病理机制。因此，今年是第一年，以验证脂质功能障碍对CDC的特性，骨髓衍生的树突状细胞（BMDC）的影响，诱导了用高脂饮食（HFD）喂养的小鼠，并分析了免疫表型和细胞因子的产生。尽管将源自HFD喂养的小鼠衍生的BMDC的免疫表型和各种功能分子与正常饮食中喂养的小鼠的BMDC进行了比较，但在CDC馏分或共拟合因子中均未观察到任何变化。另一方面，HFD喂养的小鼠BMDC显示出TNF-α和IL-12的细胞因子产生能力的显着衰减（P70）。