肝臓GVHDにおける腸内細菌叢と肝臓免疫担当細胞とのクロストークの解明

阐明肝脏 GVHD 中肠道微生物群与肝脏免疫细胞之间的串扰

• 批准号: 21K16259
• 负责人: 荒 隆英
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16259/
• 关键词: 肝臓GVHD; 移植片対宿主病; 肝臓; 腸内細菌叢

前年度で用いた肝臓GVHDのマウスモデル(ドナーにB6マウス、レシピエントにBDF1マウスを用いたMHC半合致骨髄移植モデル)を用いて、肝臓GVHD発症時に浸潤する細胞群が及ぼす影響について検討した。まず、肝臓に浸潤しているドナー細胞の炎症性サイトカイン産生を定量PCRを用いて評価したところ、腸管GVHDで上昇することが知られているインターフェロンγや腫瘍壊死因子αに加えて、肝臓ではトランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)が特異的に上昇していることが明らかになった。さらに免疫染色とフローサイトメトリー解析を用いて、TGFβ産生細胞が肝臓GVHD時に浸潤している炎症性マクロファージであることが明らかとなった。肝臓GVHDではこの炎症性マクロファージが産生するTGFβを介して、胆管上皮細胞が傷害されることで、肝臓が障害されてビリルビンや胆管障害マーカーであるマトリックスメタロプロテアーゼ7が上昇して、肝臓GVHDの病態が形成されることが示唆された。腸管GVHDにおいては腸内細菌叢の乱れの存在が病態形成に重要な役割を果たしているが、腸管と肝臓は胆管/胆汁酸を介して双方向ネットワークを形成していることから、腸管GVHDにおける腸内細菌叢の乱れが肝臓GVHDの病態形成に何らかの影響を及ぼす可能性がある。そこで、両者の関係を明らかにすべく、まず通常は無菌状態にある肝臓でGVHD発症時に細菌浸潤が生じているかを免疫染色を用いて検討した。すると肝臓GVHDの病態形成期であるDay21-35にかけて、GVHD発症群ではGVHD非発症群に比して、有意に門脈域へ細菌浸潤が生じており、肝臓GVHD発症における腸内細菌叢の影響が示唆された。

In the past year, the use of B6 and BDF1 in the development of liver GVHD has been studied. Quantitative PCR was used to assess the inflammatory response of cells in the liver and intestine to increase GVHD, and to detect the specific increase in TGFβ. Immunostaining and analysis of TGFβ-producing cells in the liver during GVHD Liver GVHD is caused by TGFβ, bile duct epithelial cells are damaged, liver damage is caused by TGF β 7, and liver GVHD pathologies are caused. Intestinal GVHD is an important factor in the pathogenesis of intestinal bacterial flora disorder. Intestinal GVHD is an important factor in the pathogenesis of intestinal GVHD. Intestinal GVHD is an important factor in the pathogenesis of intestinal GVHD. Intestinal GVHD is an important factor in the pathogenesis of intestinal GVHD. The relationship between GVHD and GVHD is usually examined by immunostaining. During the morbid development of liver GVHD, the influence of intestinal flora on the development of GVHD syndrome and GVHD non-development syndrome is demonstrated by the presence of intentional portal bacterial infiltration.

项目成果

New insight into pathophysiology and treatment of GVHD

• DOI: 10.7889/tct-22-001
• 发表时间: 2022
• 期刊: Japanese Journal of Transplantation and Cellular Therapy
• 作者: Takahide Ara;D. Hashimoto

GVHD: pathophysiology and novel agents

GVHD：病理生理学和新药

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.1261
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 荒 隆英;橋本 大吾
• 通讯作者: 橋本 大吾

Gilteritinib enhances graft-versus-leukemia effects against FLT3-ITD mutant leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

• DOI: 10.1038/s41409-022-01619-4
• 发表时间: 2022-02-28
• 期刊: BONE MARROW TRANSPLANTATION
• 影响因子: 4.8
• 作者: Zhang, Zixuan;Hasegawa, Yuta;Teshima, Takanori
• 通讯作者: Teshima, Takanori

肝臓GVHDは、TGFβを介してオルガノイド形成胆管上皮幹細胞を標的とする

肝脏 GVHD 通过 TGFβ 靶向形成类器官的胆管上皮干细胞

• 发表时间: 2022
• 作者: Yuta Hasegawa;Daigo Hashimoto;Ryo Kikuchi;Zixuan Zhang;Hajime Senjo;Tomoko Sekiguchi;Eiko Hayase;Takahiro Tateno;Emi Yokoyama;Shuichiro Takahashi;Xuanzhong Chen;Kazuki Yoneda;Hiroyuki Ohigashi;Takahide Ara;Takanori Teshima
• 通讯作者: Takanori Teshima

Gvhd Targets Organoid-Forming Biliary Epithelial Stem Cells Via a TGF-β-Dependent Manner

Gvhd 通过 TGF-β 依赖性方式靶向形成类器官的胆管上皮干细胞

• 发表时间: 2021
• 作者: Yuta Hasegawa;Daigo Hashimoto;Ryo Kikuchi;Zixuan Zhang;Hajime Senjo;Tomoko Sekiguchi;Eiko Hayase;Takahiro Tateno;Emi Yokoyama;Shuichiro Takahashi; Xuanzhong Chen;Kazuki Yoneda;Hiroyuki Ohigashi;Takahide Ara;Takanori Teshima
• 通讯作者: Takanori Teshima