NSAIDs起因性小腸粘膜傷害におけるオートファジーの関与と治療戦略の構築

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カプセル内視鏡等の開発により、非ステロイド系解熱鎮痛薬(NSAIDs)が上部消化管のみならず、小腸でも頻繁に粘膜傷害を引き起こしていることが明らかとなってきた。臨床的にも問題が生じることがあるが、酸が関与しない小腸傷害の詳細な分子機序については不明な点が多く、治療法は確立されていない。ストレス応答として働くオートファジーに注目し、NSAIDs起因性小腸粘膜傷害との関わりについて細胞及び動物実験系を用いて検討することが本研究の目的である。ラット正常小腸上皮細胞（IEC-6）を用いて、オートファジーの誘導がインドメタシンによる細胞傷害に与える影響を検討した。オートファジーを誘導する方法として、①栄養飢餓、②AICAR（AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化薬）、③ラパマイシンといった前処理を行った。その結果、どの前処理においても、オートファジーの亢進が確認され、インドメタシンによる細胞障害の程度を有意に軽減した。同様の前処理の効果について、インドメタシンを腹腔内投与したマウスにおいて検証した。インドメタシン投与の翌日には小腸に多発性に潰瘍が生じたが、どの前処理においても潰瘍数、潰瘍面積ともに有意に減少した。以上の細胞及び動物実験の結果から、オートファジーを誘導する複数の前処理により、小腸粘膜傷害が軽減することが明らかになり、インドメタシンによる小腸粘膜傷害にオートファジ―が関与している可能性が示唆された。