CDKN3 inhibitor as a new compound to overcome the resistance to cytotoxic chemotherapy

CDKN3抑制剂作为克服细胞毒性化疗耐药的新化合物

• 批准号: 22K08012
• 负责人: 松原 淳一
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08012/
• 关键词: CDKN3; 食道癌; 抗がん薬; 大腸癌; 抗癌剤

本研究では、CDKN3阻害作用を有する化合物を用いて、薬理作用をin vitro実験により生物学的に検証して新規薬剤候補となるリード化合物を絞り込む。そして、マウスを用いた前臨床試験を行い切除不能大腸癌の新規治療戦略としてのCDKN3阻害剤を開発することを目的とする。本研究1年目の計画は、in silico解析で得られたCDKN3阻害作用を有する化合物候補の中から、in vitro実験系で細胞周期へ与える影響を定量化して薬物性能を評価し、化合物を3つに絞り込む、であった。我々は、その実験に必要な化合物ライブラリーを用いたスクリーニング実験系を確立した。具体的には、食道扁平上皮癌細胞株にH2B-mCherryを有するLenti virusを導入し、染色体をラベルした状態でTime-Lapse Imagingを行い、CDKN3を阻害した場合に見られるMitotic Deathの増加を観察可能にした。なお、我々の研究室は食道癌研究にも精通したメンバーが多く、実験系として確立できる可能性を考慮し、食道癌細胞を選択した。さらに、食道癌治療の臨床現場で標準治療の一つとされている殺細胞性抗癌剤paclitaxelとCDKN3阻害とを組み合わせることで、異常な細胞分裂の頻度を統計学的に有意に増加させ、CDKN3阻害が抗癌剤治療の有効性を増強させることを確認した。本研究成果は、2023年4月のアメリカ癌学会総会（American Association for Cancer Research 2023）でポスター演題として採用され発表した。

This study で は, CDKN3 resistance against を have す を る compounds with い て, 薬 conditioning を in vitro be 験 に よ り biology に 検 card し て new rules 薬 tonic alternate と な る リ ー ド compound を ground り 込 む. そ し て, マ ウ ス を with い た preclinical test を cannot い resection colorectal cancer の new rules treatment 戦 slightly と し て の CDKN3 resistance against tonic を open 発 す る こ と を purpose と す る. の plan は, this study 1 year in silico parsing で must ら れ た CDKN3 resistance against role を have す る compounds in the alternate の か ら, the in vitro be 験 department で へ cell cycle and え る influence を quantitative し て を 薬 material performance evaluation 価 を し, compounds 3 つ に ground り 込 む, で あ っ た. I 々 は, そ の be 験 に な compounds necessary ラ イ ブ ラ リ ー を with い た ス ク リ ー ニ ン グ be を 験 department establish し た. Specific に は, esophageal squamous cell cancer cells に H2B - mCherry を have す る Lenti virus get を import し, chromosome を ラ ベ ル し た state で Time - Lapse Imaging を い, CDKN3 を resistance against し た occasions に see ら れ る Mitotic Death <s:1> increases を観 suspicion に た た. な お, I 々 の laboratory は esophageal cancer research に も proficient し た メ ン バ ー が く, be 験 department と し て establish で き る possibility を し, esophageal cancer cells を sentaku し た. さ ら に, esophageal の clinical field で の treatment a つ と さ れ て い る kill cells sex cancer tonic paclitaxel と CDKN3 resistance against と を group み close わ せ る こ と で, abnormal の な cell division frequency を statistical に intentionally に raised plus さ せ, CDKN3 resistance against が anti-cancer tonic in treatment of の have sharper を raised strong さ せ る こ と を confirm し た. The Research results of this study, た, were presented by the <s:1> アメリカ Cancer research 総 Association (American Association for Cancer Research 2023) in April 2023. The topic と て て was developed using され to present た.