動脈硬化と肺動脈性肺高血圧症に共通した治療標的転写因子の検証と新規標的因子の同定

动脉硬化和肺动脉高压常见的治疗靶转录因子的验证和新靶因子的鉴定

• 批准号: 22K08136
• 负责人: 早川 朋子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08136/
• 关键词: 動脈硬化; 血管平滑筋細胞; 肺動脈性高血圧症; 平滑筋; 形質転換; 肺動脈性肺高血圧症; 転写因子

肺動脈性肺高血圧症と動脈硬化は、平滑筋形質転換により血管収縮能が可逆的に消失した後、病勢増悪に伴い不可逆的に進行する。申請者らはヒストン修飾酵素Nsd1と下流の転写因子群（Meox2, etc）による形質転換誘導を発見し、PAH患者動脈平滑筋のMeox2発現上昇を見出した。以上よりNsd1-Meox2は動脈硬化のみならず、肺動脈平滑筋形質転換を惹起すると強く示唆する。本研究はNsd1欠損マウスによりMeox2のPAH治療標的としての有効性を検証する。さらにNsd1欠損肺動脈平滑筋培養により、Meox2以外の標的転写因子を探索する。PAHと動脈硬化は、平滑筋形質転換により血管収縮能が可逆的に消失した後、病勢増悪に伴い不可逆的に進行する。病態の主要因である平滑筋形質転換抑制は非常に困難であり、特に若年性の指定難病であるPAHの新規薬剤の開発は喫緊の課題である。申請者らは動脈硬化で発見した形質転換促進機序; Nsd1-下流転写因子（Meox2, Egr3, Gata2, Pou3f3）と、PAHで発見したMeox2に着目した。本研究の目的は、Nsd1下流転写因子Meox2のPAHの治療標的としての有効性検証と、他の転写因子の探索である。しかし、Nsd1遺伝子欠損マウス (+/+, -/-)より肺動脈平滑筋細胞を培養が成功していない。また、Nsd1-Meox2が平滑筋形質転換によるPAH病態増悪を惹起するとの仮説に基づき、PAHモデルマウスにMeox2 siRNAをin vivoトランスフェクションを現在試みている。またNsd1遺伝子欠損マウス (+/+, -/-)のPAHモデルを現在作製中である。

After the pulmonary hypertension caused by pulmonary motor disease, such as kinetic sclerosis and smooth muscle shape, the blood vessels can disappear reversely, and the disease is complicated with irreversible progression. The applicant was asked to modify the enzyme Nsd1 (Meox2, etc), the expression of the factor group (Meox2, etc), the expression of smooth tendons (Meox2) in patients with PAH. The above Nsd1-Meox2 animal sclerosis and lung smooth tendons cause strong signs of abstinence. The purpose of this study is to evaluate the efficacy of Nsd1 in the treatment of Meox2 and PAH. The Nsd1 is short of the lung movement, the smooth muscle training, the exploration of the writing factor other than the Meox2. After the PAH animal sclerosis, smooth rib shape and blood vessels disappear reversibly, the disease is accompanied by irreversible progression. The main reason for the disease is that the smooth muscle shape suppression is very difficult, and if you specify the disease, PAH, new rules and regulations, you will start the problem problem. Applicants are required to see the promotion mechanism of mechanical hardening, Nsd1- downstream writing factors (Meox2, Egr3, Gata2, Pou3f3), and PAH to see the target of Meox2. In this study, the purpose of this study is to explore the factors of Nsd1, such as Meox2, PAH, treatment, and so on. The lung movement smooth muscle cells were successfully cultured because of the deficiency of Nsd1 (+