動脈硬化と肺動脈性肺高血圧症に共通した治療標的転写因子の検証と新規標的因子の同定

肺動脈性肺高血圧症と動脈硬化は、平滑筋形質転換により血管収縮能が可逆的に消失した後、病勢増悪に伴い不可逆的に進行する。申請者らはヒストン修飾酵素Nsd1と下流の転写因子群（Meox2, etc）による形質転換誘導を発見し、PAH患者動脈平滑筋のMeox2発現上昇を見出した。以上よりNsd1-Meox2は動脈硬化のみならず、肺動脈平滑筋形質転換を惹起すると強く示唆する。本研究はNsd1欠損マウスによりMeox2のPAH治療標的としての有効性を検証する。さらにNsd1欠損肺動脈平滑筋培養により、Meox2以外の標的転写因子を探索する。PAHと動脈硬化は、平滑筋形質転換により血管収縮能が可逆的に消失した後、病勢増悪に伴い不可逆的に進行する。病態の主要因である平滑筋形質転換抑制は非常に困難であり、特に若年性の指定難病であるPAHの新規薬剤の開発は喫緊の課題である。申請者らは動脈硬化で発見した形質転換促進機序; Nsd1-下流転写因子（Meox2, Egr3, Gata2, Pou3f3）と、PAHで発見したMeox2に着目した。本研究の目的は、Nsd1下流転写因子Meox2のPAHの治療標的としての有効性検証と、他の転写因子の探索である。しかし、Nsd1遺伝子欠損マウス (+/+, -/-)より肺動脈平滑筋細胞を培養が成功していない。また、Nsd1-Meox2が平滑筋形質転換によるPAH病態増悪を惹起するとの仮説に基づき、PAHモデルマウスにMeox2 siRNAをin vivoトランスフェクションを現在試みている。またNsd1遺伝子欠損マウス (+/+, -/-)のPAHモデルを現在作製中である。

肺動脈性肺高血圧症と動脈硬化は、平滑筋形質転換により血管収縮能が可逆的に消失した後、病勢増悪に伴い不可逆的に進行する。申請者らはヒストン修飾酵素Nsd1と下流の転写因子群（Meox2, etc）による形質転換誘導を発見し、PAH患者動脈平滑筋のMeox2発現上昇を見出した。以上よりNsd1-Meox2は動脈硬化のみならず、肺動脈平滑筋形質転換を惹起すると強く示唆する。本研究はNsd1欠損マウスによりMeox2のPAH治療標的としての有効性を検証する。さらにNsd1欠損肺動脈平滑筋培養により、Meox2以外の標的転写因子を探索する。PAHと動脈硬化は、平滑筋形質転換により血管収縮能が可逆的に消失した後、病勢増悪に伴い不可逆的に進行する。病態の主要因である平滑筋形質転換抑制は非常に困難であり、特に若年性の指定難病であるPAHの新規薬剤の開発は喫緊の課題である。申請者らは動脈硬化で発見した形質転換促進機序; Nsd1-下流転写因子（Meox2, Egr3, Gata2, Pou3f3）と、PAHで発見したMeox2に着目した。本研究の目的は、Nsd1下流転写因子Meox2のPAHの治療標的としての有効性検証と、他の転写因子の探索である。しかし、Nsd1遺伝子欠損マウス (+/+, -/-)より肺動脈平滑筋細胞を培養が成功していない。また、Nsd1-Meox2が平滑筋形質転換によるPAH病態増悪を惹起するとの仮説に基づき、PAHモデルマウスにMeox2 siRNAをin vivoトランスフェクションを現在試みている。またNsd1遺伝子欠損マウス (+/+, -/-)のPAHモデルを現在作製中である。