分岐鎖アミノ酸代謝に注目した糖尿病性心筋症の病態解明と治療応用

以支链氨基酸代谢为重点阐明糖尿病心肌病的发病机制和治疗应用

基本信息

批准号：
22K08205
负责人：
田中秀和
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、糖尿病性心筋症と分岐鎖アミノ酸代謝の関連を明らかにし、同病態に起因する心不全への治療応用を目指す。糖尿病性心筋症は糖尿病に合併する心室機能障害の中でも、冠動脈疾患や高血圧に起因しない心筋症と定義され、糖尿病有病率の上昇に伴い、同病態を原因とした心不全もますますの増加が見込まれる。また、インスリン抵抗性を有する2型糖尿病患者や肥満者では分岐鎖アミノ酸の代謝障害により、その血中濃度が上昇することや、心不全と分岐鎖アミノ酸代謝障害の関連も報告されている。本研究では脂肪組織特的にインスリンシグナルを担うPDK1をKOしたAdipo-PDK1 Knockoutマウスを用いる。同マウスは自施設で作成されたもので、食餌や薬剤による操作なしに、心筋は強いインスリン抵抗性と心肥大を呈し、分岐鎖アミノ酸代謝の律速酵素であるBCKDHの活性が低下していることを予備実験で確認している。分岐鎖アミノ酸障害と心臓リモデリングの関連を調査するため、近年心不全治療薬として新たに承認されたSGLT2阻害薬の一つである、エンパグリフロジンをKO群へ経口投与した。分岐鎖アミノ酸代謝障害の改善を期待したが、律速酵素の活性に変化はなく、心臓組織のメタボローム解析においても分岐鎖アミノ酸（バリン、ロイシン、イソロイシン）の含量に統計上の有意差はつかなかった。今後、SGLT2阻害薬以外の薬剤についても同様の検討を行い、糖尿性心筋症における分岐鎖アミノ酸代謝障害のメカニズムの解明を行う。

这项研究揭示了糖尿病性心肌病与分支链氨基酸代谢之间的关系，并旨在将治疗应用应用于由相同病理引起的心力衰竭。糖尿病心肌病被定义为心肌病，不是由冠状动脉疾病或高血压引起的，与糖尿病有关的心室功能障碍以及糖尿病患病率的升高，糖尿病患病率的升高，预计由同一病理学引起的心脏衰竭数量会增加。此外，在2型糖尿病和肥胖患者中，抗胰岛素具有抗药性，分支链氨基酸的血液浓度由于分支链氨基酸的代谢性疾病而增加，还报道了心力衰竭和分支链氨基酸代谢的分支链氨基酸代谢的疾病。在这项研究中，使用了专门负责胰岛素信号的KO PDK1的adipo-PDK1基因敲除小鼠。这些小鼠是在自己的设施中创建的，初步实验证实，心肌表现出强烈的胰岛素抵抗和心脏肥大，而无需使用饮食或药物进行任何操作，并且BCKDH的活性是一种用于分支链氨基氨基酸代谢的速率限制酶。为了研究分支链氨基酸疾病与心脏重塑之间的关联，Empagliflozin是最近已被批准作为心力衰竭治疗的SGLT2抑制剂之一，已口服给KO组。尽管我们希望改善分支链氨基酸的代谢，但限制酶的活性不会改变，并且在心脏组织组织组织代谢组分分析中，分支链氨基酸（Valine，Leucine，Isolecine）的分支链氨基酸（Valine，Leucine，Isolecine）的含量没有统计学上的显着差异。将来，将对SGLT2抑制剂以外的其他药物进行类似的研究，以阐明糖尿病性心肌病中分支链氨基酸代谢中疾病的机制。