肺高血圧症に対するCARS2遺伝子治療法の確立

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近年、システインパースルフィド(CysSSH)をはじめとする活性硫黄分子種が生体内で大量に合成され、強力な抗酸化活性やレドックスシグナル制御機能を発揮していることが明らかにされた(PNAS 2014)。さらに、タンパク質翻訳酵素の一つであるシステインtransfer RNA合成酵素(CARS)が、活性硫黄分子種の合成酵素であることが発見された(Nat Commun 2017)。しかし、CARS遺伝子導入の作用はこれまで全く報告されていない。肺高血圧症は、肺動脈が進行性に狭窄し肺動脈圧が上昇して、右室不全と早期死亡をきたす疾患である。肺高血圧症は根本的な治療法がないために予後が不良で、有効な治療法の開発が喫緊の課題となっている。本研究では、（１）肺移植手術時に摘出された肺高血圧症患者の肺組織から作製したヒト肺動脈平滑筋培養細胞、および（２）進行性の重度の肺高血圧症の病態を示す慢性低酸素暴露一酸化窒素合成酵素(NOSs)完全欠損マウス(triple n/i/eNOSs-/-マウス)を用いて、in vitroおよびin vivo CARS2遺伝子導入の作用を検討し、肺高血圧症に対するCARS2遺伝子治療法の確立を目指す。研究代表者は、最初に、ヒト肺動脈平滑筋培養細胞を用いて研究を行った。CARS2遺伝子を組み込んだadeno-associated virus (AAV)ベクターと遺伝子を組み込まないempty AAVベクターを作製し、ヒト肺動脈平滑筋培養細胞の細胞増殖に対するCARS2遺伝子導入の作用を検討した。その結果、empty遺伝子導入と比較して、CARS2遺伝子導入は細胞増殖を抑制する予備的結果が得られた。今後は、この点をさらに例数を重ねて検討する。