糖尿病性腎症進展抑制を目指したエクソソーム阻害薬投与効果の検討

检查施用外泌体抑制剂抑制糖尿病肾病进展的效果

基本信息

批准号：
22K08311
负责人：
水本輝彦
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08311/
关键词：
糖尿病性腎症エクソソームエクソソーム阻害薬糸球体障害

项目摘要

慢性腎臓病の進行にメサンギウムマクロファージ間のエクソソームを介した細胞間クロストークが慢性炎症に関与していることが確認され、創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム(BINDS)による研究支援を受け、既存薬ライブラリを用いて、本機序を効果的に抑制できる化合物Xを同定した。本研究の目的は化合物Xによる腎不全進行抑制作用の機序の同定と慢性糸球体腎炎や慢性腎不全の進行に対する有効性など新規治療薬の開発や応用を目的としている。糖尿病モデル動物を用いて化合物Xの腎症進展に及ぼす影響を検証するため、Streptozotocinにより糖尿病を誘発したSDラット (8週齢雄)を用いて、化合物Xを6週間腹腔内投与 (週２回、0.5 mg/kg)して、尿中アルブミン排泄量、腎組織学的変化を評価した。その結果、組織学的評価において、化合物X投与群では糸球体メサンギウム領域の拡大が抑制されている傾向が認められ、尿中アルブミン排泄量は有意に化合物X投与群で減少を認めた。今回の目的の機序を検討するために糸球体局所における遺伝子発現を評価した。採取した腎臓からsieving法にて糸球体を単離し、抽出したcDNAを用いて、リアルタイムPCR法にて炎症関連遺伝子 (IL-1β、TNFα)の発現を評価した。化合物X投与にて有意に炎症関連遺伝子発現が抑制されることが示された。化合物Xの糸球体局所での抗炎症作用はエクソソーム抑制作用と関連から現在検討中である。

据证实，在慢性肾脏疾病进展中，外部介导的巨噬细胞之间的外泌体介导的细胞间串扰参与了慢性炎症，并且在先进的技术支持平台（BINDS）的研究支持下，我们确定了化合物X，可以使用现有药物库有效地抑制该机制。这项研究的目的是确定化合物X抑制肾衰竭进展的机制，并开发和应用新的治疗剂，例如其针对慢性肾小球肾炎和慢性肾衰竭进展的有效性。为了验证化合物X使用糖尿病模型动物对肾病进展的影响，在SD大鼠（8周的老男性）中，对化合物X进行了6周（每周2次，每周2次，0.5 mg/kg）进行腹膜内，该化合物X（每周为0.5 mg/kg），这些大鼠（8周的老男性）通过链霉菌素和尿蛋白外肠术和肾脏蛋白的术语变化诱导糖尿病。结果，在组织学评估中，在用化合物X治疗的组中抑制肾小球肾小球区域的扩展趋势，并且在用化合物X处理的组中，尿白蛋白排泄显着降低，以研究目前的创造机制，评估了局部创新的局部卵泡局部粒状基因。使用筛分方法从收集的肾脏中分离肾小球，并使用实时PCR提取的cDNA评估炎症相关基因（IL-1β，TNFα）的表达。结果表明，化合物X给药显着抑制了与炎症相关的基因表达。化合物X的抗炎作用由于其与抗诊断作用的关联，目前正在研究中。

项目成果

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A Novel VCP modulator KUS121 exerts renoprotective effects in ischemia-reperfusion injury with retaining ATP and restoring ERAD-processing capacity.

新型 VCP 调节剂 KUS121 通过保留 ATP 和恢复 ERAD 处理能力，在缺血再灌注损伤中发挥肾脏保护作用。

DOI：
10.1152/ajprenal.00392.2021
发表时间：
2022
期刊：
American Journal of Physiology-Renal Physiology
影响因子：
4.2
作者：
Hata Yusuke;Date Ryosuke;Fujimoto Daisuke;Ikeda Hanako Ohashi;Umemoto Shuro;Kanki Tomoko;Nishiguchi Yoshihiko;Mizumoto Teruhiko;Hayata Manabu;Kakizoe Yutaka;Izumi Yuichiro;Kakizuka Akira;Mukoyama Masashi;Kuwabara Takashige
通讯作者：
Kuwabara Takashige