Regulatory Mechanisms of Granulomatous Inflammation Focusing on Post-translational Modifications

以翻译后修饰为重点的肉芽肿性炎症调节机制

• 批准号: 22K08380
• 负责人: 神戸 直智
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08380/
• 关键词: 肉芽腫; 自己炎症; ブラウ症候群; 翻訳後修飾; ユビキチン化; NOD2

感染症のみならず，変性した自己や代謝産物に対しても形成される免疫反応である肉芽腫のメカニズムには不明点が多い。我々は，細胞内パターン認識受容体であるNOD2遺伝子に変異を有することで自己炎症的機序により，皮膚と関節，眼に肉芽腫をきたすブラウ症候群の解析に従事してきた経験から，このブラウ症候群をモデル疾患として捉えた肉芽腫のメカニズム解明に取り組んでいる。リン酸化以外の翻訳後修飾として近年蛋白の精度管理を超えて注目されるユビキチン化に着目した本研究においては，まずブラウ症候群から同定されるNOD2変異体の病的意義を評価するために，我々はFLAG標識をしたNOD2をHEK293細胞へと遺伝子導入し，ルシフェラーゼ活性を指標にNF-κBの転写亢進能を評価してきた実験系を用いて，ここにHA標識をしたユビキチンを同時に遺伝子導入することで，変異NOD2によって誘導されるユビキチン鎖の同定を試みた。この際，NLR分子の活性化にはK63が関わると推定されることから，HA標識をしたWTユビキチン，K63のみを残し他の残基をアルギニンに置換したユビキチン（Ub-K63），コントロールとしてUb-K48など他のLys残基を１つずつ残したものを遺伝子導入系に導入し，抗HA抗体を用いてユビキチン鎖の形成の有無を確認したが，残念ながらNOD2の変異の有無，およびNOD2のリガンドであるMDPの有無によって形成されるユビキチン鎖に変化は見られなかった。さらに，NOD2の下流でシグナル伝達に関わることが同定されているRIPK2を標的蛋白として，RIPK2の関わるユビキチン形成についても検討したが，この際もNOD2変異の有無による差異は確認できていない。

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项目成果

診断力を磨こう 診断困難例の診断プロセスに学ぶ 自己炎症を疑う場合

提高诊断技能：从疑难病例的诊断过程中学习当您怀疑自身炎症时

• 发表时间: 2022
• 作者: Matsuda T;Kambe N;Takimoto-Ito R;Ueki Y;Nakamizo S;Saito MK;Takei S;Kanazawa N;神戸直智
• 通讯作者: 神戸直智

Potential Benefits of TNF Targeting Therapy in Blau Syndrome, a NOD2-Associated Systemic Autoinflammatory Granulomatosis.

• DOI: 10.3389/fimmu.2022.895765
• 发表时间: 2022
• 期刊: Frontiers in immunology
• 影响因子: 7.3

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