高効率かつ低侵襲なβ細胞新生誘導法の開発

糖尿病根治を実現するためには失われた膵β細胞機能を補うことが不可欠である。そうした中でβ細胞以外の細胞からインスリン産生細胞への分化誘導を促す再生医療が注目されている。我々は遺伝子改変マウスを用いて膵腺房細胞やα細胞からインスリン産生細胞へのリプログラミングを誘導することに成功してきたが(Miura M et al. EBioMedicine 2018, Wakabayashi Y et al. 2022)、実臨床へ応用するためには、低侵襲かつ高効率なβ細胞新生誘導法の開発が必要となる。最近我々は抗グルカゴン抗体をマウスに投与することにより、α細胞の自己複製のみならず、α細胞新生が誘導されることを見出した(Himuro M et al. in revision)。このことは、グルカゴンシグナルの抑制が内分泌細胞の可塑性を修飾することを示唆しており、これを応用することによりβ細胞新生を効率的に誘導できる可能性がある。そこで本研究では、グルカゴンシグナルの抑制が転写因子Pdx1の異所性発現によるα-to-β reprogrammingの効率を改善する可能性を検証することを目的とした。Cre-loxPシステムによりα細胞特異的かつタモキシフェン誘導性にFLAG-tagged Pdx1を発現する遺伝子改変マウス(Gcg-CreER; CAG-CAT-Pdx1; αPdx1マウス)を作製した結果、タモキシフェン誘導性にα-to-β reprogrammingを誘導することに成功した。αPdx1マウスにグルカゴン受容体拮抗薬（GcgRA）を経口投与し、β細胞新生効率を定量化した結果、GcgRA投与により有意に上昇した。以上の結果はグルカゴンシグナル抑制がPdx1によるβ細胞新生効率を改善する可能性を示しており、低侵襲かつ高効率なβ細胞再生医療実現の一助となることが期待される。

糖尿病根治を実現するためには失われた膵β細胞機能を補うことが不可欠である。そうした中でβ細胞以外の細胞からインスリン産生細胞への分化誘導を促す再生医療が注目されている。我々は遺伝子改変マウスを用いて膵腺房細胞やα細胞からインスリン産生細胞へのリプログラミングを誘導することに成功してきたが(Miura M et al. EBioMedicine 2018, Wakabayashi Y et al. 2022)、実臨床へ応用するためには、低侵襲かつ高効率なβ細胞新生誘導法の開発が必要となる。最近我々は抗グルカゴン抗体をマウスに投与することにより、α細胞の自己複製のみならず、α細胞新生が誘導されることを見出した(Himuro M et al. in revision)。このことは、グルカゴンシグナルの抑制が内分泌細胞の可塑性を修飾することを示唆しており、これを応用することによりβ細胞新生を効率的に誘導できる可能性がある。そこで本研究では、グルカゴンシグナルの抑制が転写因子Pdx1の異所性発現によるα-to-β reprogrammingの効率を改善する可能性を検証することを目的とした。Cre-loxPシステムによりα細胞特異的かつタモキシフェン誘導性にFLAG-tagged Pdx1を発現する遺伝子改変マウス(Gcg-CreER; CAG-CAT-Pdx1; αPdx1マウス)を作製した結果、タモキシフェン誘導性にα-to-β reprogrammingを誘導することに成功した。αPdx1マウスにグルカゴン受容体拮抗薬（GcgRA）を経口投与し、β細胞新生効率を定量化した結果、GcgRA投与により有意に上昇した。以上の結果はグルカゴンシグナル抑制がPdx1によるβ細胞新生効率を改善する可能性を示しており、低侵襲かつ高効率なβ細胞再生医療実現の一助となることが期待される。