肥満症の治療と健康寿命の延伸を目指した褐色脂肪細胞機能活性化の試み

褐色脂肪細胞の数を増やす、もしくは活性化させて基礎代謝を上げることができれば、肥満症・メタボリックシンドロームやその関連疾患の発症・進展を抑制できるだけでなく、健康寿命の延長につながる可能性が考えられる。本研究の目的は、熱産生機能を有する褐色脂肪細胞を誘導する低分子化合物を探索し、基礎代謝を亢進させる新規治療法の開発につなげることである。そのために、東京大学創薬機構の化合物ライブラリーのうち構造多様性のあるCore Libraryを利用した。Ucp1遺伝子領域にルシフェラーゼ遺伝子を組み入れた遺伝子改変マウスから樹立した培養脂肪細胞を用いて、化合物スクリーニングを進め、Ucp1遺伝子の発現を亢進させる低分子化合物５個を同定している。2次、3次スクリーニングを進め、この中の最もUcp1の発現を上昇させた単独の化合物に標的をしぼり、細胞実験を進めてきた。培養脂肪細胞を用いて、熱産生を促進する機序を明らかにするために、化合物を添加した後の熱産生やlipolysis, adipogenesis,ミトコンドリアに関わる遺伝子発現の解析を行い、Pgc1a、Cidea、Tmem26など熱産生に関わる遺伝子の発現が上昇していることを確認した。また将来の動物への投与実験を踏まえて、MTT試験、LDH試験で細胞毒性を検討し適正な濃度の検討を進めている。並行してUcp1遺伝子の発現上昇の評価を行い、合わせて動物実験に用いる濃度を決定していきたい。また、化合物の添加によるUcp1の発現上昇を蛋白レベルで確認している。ここまでの検討で、化合物スクリーニングにより、脂肪細胞の熱産生を亢進させる化合物を同定した。同定した化合物は細胞毒性が低く、熱産生に関わるUcp1遺伝子の発現を上昇させた。

褐色脂肪細胞の数を増やす、もしくは活性化させて基礎代謝を上げることができれば、肥満症・メタボリックシンドロームやその関連疾患の発症・進展を抑制できるだけでなく、健康寿命の延長につながる可能性が考えられる。本研究の目的は、熱産生機能を有する褐色脂肪細胞を誘導する低分子化合物を探索し、基礎代謝を亢進させる新規治療法の開発につなげることである。そのために、東京大学創薬機構の化合物ライブラリーのうち構造多様性のあるCore Libraryを利用した。Ucp1遺伝子領域にルシフェラーゼ遺伝子を組み入れた遺伝子改変マウスから樹立した培養脂肪細胞を用いて、化合物スクリーニングを進め、Ucp1遺伝子の発現を亢進させる低分子化合物５個を同定している。2次、3次スクリーニングを進め、この中の最もUcp1の発現を上昇させた単独の化合物に標的をしぼり、細胞実験を進めてきた。培養脂肪細胞を用いて、熱産生を促進する機序を明らかにするために、化合物を添加した後の熱産生やlipolysis, adipogenesis,ミトコンドリアに関わる遺伝子発現の解析を行い、Pgc1a、Cidea、Tmem26など熱産生に関わる遺伝子の発現が上昇していることを確認した。また将来の動物への投与実験を踏まえて、MTT試験、LDH試験で細胞毒性を検討し適正な濃度の検討を進めている。並行してUcp1遺伝子の発現上昇の評価を行い、合わせて動物実験に用いる濃度を決定していきたい。また、化合物の添加によるUcp1の発現上昇を蛋白レベルで確認している。ここまでの検討で、化合物スクリーニングにより、脂肪細胞の熱産生を亢進させる化合物を同定した。同定した化合物は細胞毒性が低く、熱産生に関わるUcp1遺伝子の発現を上昇させた。