肥満症の治療と健康寿命の延伸を目指した褐色脂肪細胞機能活性化の試み

尝试激活棕色脂肪细胞功能来治疗肥胖并延长健康寿命

• 批准号: 22K08676
• 负责人: 石垣 泰
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Iwate Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08676/
• 关键词: 肥満; 褐色脂肪細胞; 熱産生; Ucp1; 2型糖尿病; 創薬

褐色脂肪細胞の数を増やす、もしくは活性化させて基礎代謝を上げることができれば、肥満症・メタボリックシンドロームやその関連疾患の発症・進展を抑制できるだけでなく、健康寿命の延長につながる可能性が考えられる。本研究の目的は、熱産生機能を有する褐色脂肪細胞を誘導する低分子化合物を探索し、基礎代謝を亢進させる新規治療法の開発につなげることである。そのために、東京大学創薬機構の化合物ライブラリーのうち構造多様性のあるCore Libraryを利用した。Ucp1遺伝子領域にルシフェラーゼ遺伝子を組み入れた遺伝子改変マウスから樹立した培養脂肪細胞を用いて、化合物スクリーニングを進め、Ucp1遺伝子の発現を亢進させる低分子化合物５個を同定している。2次、3次スクリーニングを進め、この中の最もUcp1の発現を上昇させた単独の化合物に標的をしぼり、細胞実験を進めてきた。培養脂肪細胞を用いて、熱産生を促進する機序を明らかにするために、化合物を添加した後の熱産生やlipolysis, adipogenesis,ミトコンドリアに関わる遺伝子発現の解析を行い、Pgc1a、Cidea、Tmem26など熱産生に関わる遺伝子の発現が上昇していることを確認した。また将来の動物への投与実験を踏まえて、MTT試験、LDH試験で細胞毒性を検討し適正な濃度の検討を進めている。並行してUcp1遺伝子の発現上昇の評価を行い、合わせて動物実験に用いる濃度を決定していきたい。また、化合物の添加によるUcp1の発現上昇を蛋白レベルで確認している。ここまでの検討で、化合物スクリーニングにより、脂肪細胞の熱産生を亢進させる化合物を同定した。同定した化合物は細胞毒性が低く、熱産生に関わるUcp1遺伝子の発現を上昇させた。

The number of brown fat cells increases, the activation of these cells increases, the development of obesity, the inhibition of disease progression, and the possibility of extending healthy life span are examined. The aim of this study is to explore the role of low molecular weight compounds in the induction of heat production in brown adipocytes and to develop new therapies for basal metabolism hyperactivity. The Core Library of the University of Tokyo's Creative Institute for Chemical Engineering Ucp1 gene domain, Ucp1 gene domain, Ucp1 gene 2 times, 3 times, the most important Ucp 1 occurrence in this series increases, and the single compound target and cell progress increase. The mechanism of heat production promotion in cultured adipocytes was clarified. The heat production, lipolysis, adipogenesis, and protein production related to heat production were analyzed. The protein production related to Pgc1a, Cidea, and Tmem26 increased. The study of cytotoxicity and appropriate concentrations in future animal models was conducted using MTT assay and LDH assay. In addition, the concentration of Ucp 1 protein in the serum was determined by the evaluation of its occurrence and concentration. The increase in Ucp1 was confirmed by the addition of the compound. This is the case for compounds that stimulate heat production in fat cells. The same compound has low cytotoxicity and high heat generation, which is related to the development of Ucp 1 gene.