小腸移植後の慢性拒絶制御における間葉系幹細胞による再生細胞医療の研究

间充质干细胞再生细胞疗法控制小肠移植后慢性排斥反应的研究

基本信息

批准号：
22K08692
负责人：
上野豪久
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08692/
关键词：
小腸移植慢性拒絶間葉系幹細胞 HMGB1 再生誘導医薬

项目摘要

小腸移植後慢性拒絶反応の制御を目標に、ラットおよびマウスを用いたin vivoおよびin vitroの研究を施行している。まず、慢性拒絶モデルのラットとマウスの作成を行っている。慢性拒絶モデルラットはおおむね作成が完了している。組織像および免疫組織染色にて小腸グラフトの線維化および腸間膜動脈の線維化を伴う閉塞性動脈炎の所見を呈していることを確認し、小腸粘膜下層の著明な肥厚、および腸間膜動脈の内皮脱落、血管周囲の細胞外基質沈着を確認した。治療は現在で種々の疾患を対象に研究、臨床試験を施行しているHMGB-1ペプチドアナログを使用している。HMGB-1ペプチドアナログは骨髄から血中に間葉系幹細胞(MSC)を誘導することが報告されており、MSCはケモカインを介して損傷組織や低酸素状態の組織にmigrationすることが報告されている。In vivoによる慢性拒絶モデルの作成および再生誘導治療を中心に、MSCによる免疫抑制、組織や血管線維化の制御などのin vitro研究を施行している。我々はMSCとナイーブ T細胞を共培養し、MSCによりナイーブ T細胞からCD4+T細胞、CD8+T細胞の増殖が抑制されることを確認した。これらは液性因子ではなく細胞間の直接作用であることが示唆されるが、MSCによる細胞間直接作用を介した抑制は明らかにはされておらず、解明が期待される。また、HMGB-1ペプチドアナログはMSCに対し誘導のみではなく機能変化を起こす可能性が考えられており、我々の研究ではHMGB-1ペプチドアナログで刺激したMSCにより、血管平滑筋細胞の増殖が抑制される可能性が示唆されている。

在大鼠和小鼠中进行了体内和体外研究，目的是在小肠移植后控制慢性排斥。首先，我们创建了大鼠和小鼠作为慢性拒绝模型。通常已经创建了慢性拒绝模型的大鼠。组织学图像和免疫组织化学染色证实，阻塞性动脉炎的发现伴随着小肠移植物的纤维化和肠系膜动脉的纤维化，并证实了小肠粘膜下的小肠道粘膜，肠内和胞塞胞外基质的内皮层的显着增厚。该治疗使用HMGB-1肽类似物，目前正在对各种疾病进行研究和临床试验。据报道，HMGB-1肽类似物可诱导骨髓血液中的间充质干细胞（MSC），并且据报道MSC通过趋化因子迁移到受损或低氧组织。我们正在进行体外研究，包括MSC的免疫抑制和控制组织和血管纤维化，重点是使用体内和诱导再生治疗的慢性排斥模型创建慢性排斥模型。我们与MSC共同培养幼稚的T细胞，并确认MSC抑制了从幼稚T细胞中CD4+和CD8+ T细胞的增殖。建议这些是直接的细胞效应而不是体液因素，但是尚未阐明MSC通过直接细胞效应抑制，并且预计会阐明。此外，据信HMGB-1肽类似物不仅可能诱导MSC，而且会改变功能变化，我们的研究表明，用HMGB-1肽类似物刺激的MSC可以抑制血管平滑肌细胞的增殖。