PD-1発現細胞運命系譜腫瘍モデル解析に基づく新規免疫療法の開発

基于表达PD-1的细胞命运谱系肿瘤模型分析开发新型免疫疗法

• 批准号: 22K08746
• 负责人: 今井 一博
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08746/
• 关键词: 免疫チェックポイント阻害薬; Long tail effect; 薬剤誘導型 PD-1 発現細胞運命系譜マウス; 免疫再構築症候群

免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）は Long tail effect により一部の患者で極めて高い効果が得られ持続する。1 次治療における ICIs と殺細胞性抗癌剤の併用療法は、奏効率が上昇し生存期間が延長する。骨髄抑制により免疫療法の効果が減弱すると予想されるなか実際は併用療法が高い奏効を示すが、そのメカニズムは未だ明らかになっていない。本研究では、世界初の薬剤誘導型 PD-1 発現細胞運命系譜マウスを用いて、併用療法中の免疫担当細胞の分化・遊走を短期・長期的に追跡し、Long tail effect の機序を明らかにする。本年度は、ICI Combo 治療モデルを確立した。(Lewis lung carcinoma) LLC-C57BL マウスで検討した。肺癌治療に置いて殺細胞性抗癌剤として使用される cisplatin (CDDP) と骨髄毒性が早い cyclophosphamide (CPA) が使用薬剤の候補である。CDDP 2.5mg, 5mg, or 10mg (/kg) また CPA 100mg, 200mg, 300mg (/kg) で至適投与量に関する検討を行い、CPA 100mg/kg が ICI の追加効果を見るのに最適であった。CPA 投与後 day4 に白血球減少 nadir からの回復を確認した。CDDP は LLC に対する抗腫瘍効果が不十分かつ骨髄抑制が遷延するため適さなかった。LLC-B6 マウスモデル（PD1 治療; anti-mouse PD-1 RMP1-14）を使用して、ICIs 至適タイミングの検討を開始する。薬剤誘導型 PD-1 陽性細胞系譜解析マウスに関しては、ICIs と同時にタモキシフェンを投与すると ICIs 治療時に PD-1 を発現する細胞が赤くなり、短期・長期的に生体内観察できることを確認した。

Immunological inhibitors (ICIs) have a Long tail effect on some patients, and their effects remain high. ICIs and combination therapy with cytotoxic anticancer agents increased effectiveness and prolonged survival after one treatment. The effect of bone suppression therapy is attenuated, and the effect of combination therapy is enhanced. This study aims to clarify the mechanism of differentiation, migration, and Long tail effect of immune-responsible cells in combination therapy. This year, ICI Combo treatment was established. (Lewis lung carcinoma) LLC-C57BL In the treatment of lung cancer, cytocidal anticancer agents are used as candidates for cisplatin (CDDP) and cyclophosphamide (CPA). CDDP 2.5 mg, 5mg, or 10mg (/kg) and CPA 100mg, 200mg, 300mg (/kg) were considered to be optimal for ICI supplementation. The recovery of leukopenia was confirmed on day4 after CPA injection. CDDP is not very effective in preventing cancer from occurring. LLC-B6 treatment (PD1 therapy; anti-mouse PD-1 RMP1-14) is used to initiate a discussion of ICIs to appropriate treatment. Analysis of inducible PD-1 positive cell line profiles for both ICIs and ICIs and identification of PD-1 expression in cells treated with ICIs