PD-1発現細胞運命系譜腫瘍モデル解析に基づく新規免疫療法の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）は Long tail effect により一部の患者で極めて高い効果が得られ持続する。1 次治療における ICIs と殺細胞性抗癌剤の併用療法は、奏効率が上昇し生存期間が延長する。骨髄抑制により免疫療法の効果が減弱すると予想されるなか実際は併用療法が高い奏効を示すが、そのメカニズムは未だ明らかになっていない。本研究では、世界初の薬剤誘導型 PD-1 発現細胞運命系譜マウスを用いて、併用療法中の免疫担当細胞の分化・遊走を短期・長期的に追跡し、Long tail effect の機序を明らかにする。本年度は、ICI Combo 治療モデルを確立した。(Lewis lung carcinoma) LLC-C57BL マウスで検討した。肺癌治療に置いて殺細胞性抗癌剤として使用される cisplatin (CDDP) と骨髄毒性が早い cyclophosphamide (CPA) が使用薬剤の候補である。CDDP 2.5mg, 5mg, or 10mg (/kg) また CPA 100mg, 200mg, 300mg (/kg) で至適投与量に関する検討を行い、CPA 100mg/kg が ICI の追加効果を見るのに最適であった。CPA 投与後 day4 に白血球減少 nadir からの回復を確認した。CDDP は LLC に対する抗腫瘍効果が不十分かつ骨髄抑制が遷延するため適さなかった。LLC-B6 マウスモデル（PD1 治療; anti-mouse PD-1 RMP1-14）を使用して、ICIs 至適タイミングの検討を開始する。薬剤誘導型 PD-1 陽性細胞系譜解析マウスに関しては、ICIs と同時にタモキシフェンを投与すると ICIs 治療時に PD-1 を発現する細胞が赤くなり、短期・長期的に生体内観察できることを確認した。