新規チロシンキナーゼ受容体による膵癌の薬剤治療抵抗性メカニズムの解明と治療応用

新型酪氨酸激酶受体阐明胰腺癌耐药机制及治疗应用

• 批准号: 22K08802
• 负责人: 山本 学
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08802/
• 关键词: 膵癌; Tyro3; オートファジー; チロシンキナーゼ受容体; 薬剤治療抵抗性; TYRO3; 免疫チェックポイント阻害薬

本研究課題の目的は「Tyro3によるオートファジーを介した薬剤治療抵抗性の分子病態を明らかにし、臨床応用に繋がる膵癌の新規治療薬開発の基盤を確立すること」である。膵癌は代表的な難治癌の1つであり、極めて予後不良である。その一因として化学療法や免疫チェックポイント阻害薬への治療抵抗性を示すことが挙げられる。本研究に先立ち、申請者はチロシンキナーゼ受容体であるTyro3がタンパク分解の一型であるオートファジーを制御することで、これらの薬剤治療抵抗性を惹起する可能性を見出している。チロシンキナーゼ受容体を標的とした治療は多くの癌腫で臨床応用され有望な治療成績を収めているため、上述した分子機構が明らかになれば、Tyro3が膵癌に対する新たな治療標的分子となる可能性がある。令和4年度はTyro3の薬剤治療抵抗性およびオートファジーの関連について検討を行った。まず2種類のヒト膵癌細胞株PANC-1及びMIA-PaCa-2を用いて、Tyro3の安定過剰発現、あるいは発現抑制株を樹立することに成功した。これらの細胞を用いた解析において、Tyro3発現抑制群に実臨床においても膵癌の化学療法で用いるGemcitabineおよび5-FUを投与したところ、細胞の生存率が低下することが判明した。FCMあるいは蛍光顕微鏡を用いた実験によりこれらの薬剤の誘導するapoptosisが増加することを見出した。一方、Tyro3の過剰発現ではこれらの薬剤への抵抗性を獲得し、生存率が上昇することを示した。これらの結果は、膵癌においてTyro3が薬剤治療抵抗性獲得に寄与していることを示唆する。加えて、Tyro3の発現レベルとオートファジーマーカーであるLC3-Ⅱの発現レベルが相関することをタンパクレベルで示した。これらの結果から、膵癌の薬剤治療抵抗性獲得にTyro3によるオートファジーの制御が寄与している可能性があると考えている。

The purpose of this research topic の は "Tyro3 に よ る オ ー ト フ ァ ジ ー を interface し た 薬 tonic treatment resistance molecular pathological の を Ming ら か に し, clinical 応 に 繋 が る Cui carcinoma の 薬 open new rules treatment 発 の base plate を establish す る こ と" で あ る. Youdaoplaceholder0 cancer is represented by な difficult-to-treat cancer lesions, 1 な であ, and extremely めて with poor prognosis である. そ の due と し て chemotherapy や immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against 薬 へ の treatment resistance を shown す こ と が 挙 げ ら れ る. This study に ち, applicants first は チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ by let body で あ る Tyro3 が タ ン パ ク decomposition の type で あ る オ ー ト フ ァ ジ ー を suppression す る こ と で, こ れ ら の 薬 tonic treatment resistance を provoked す る を likely see the し て い る. チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ と by let body を bid し た treatment more than は く の cancer clinical 応 で with さ れ could な treatment result を 収 め て い る た め, the above し た molecular institutions が Ming ら か に な れ ば, Tyro3 が Cui carcinoma に す seaborne る new た な therapeutic target molecules と な る possibility が あ る. In the 4th year of the Reiwa era, <s:1> Tyro3 is used to treat drug resistance and is related to および および および トファジ トファジ <e:1> った. This is associated with に て検 て検 for を treatment った. ま ず 2 kinds の ヒ ト PANC Cui cancer cells - 1 and び MIA - PaCa - 2 を with い て, Tyro3 の stability through turning 発 now, あ る い は 発 now inhibit plant を set す る こ と に successful し た. こ れ ら の cells を using い た parsing に お い て, Tyro3 発 inhibiting group に now be clinical に お い て も で の Cui cancer chemotherapy with い る Gemcitabine お よ び 5 - FU を cast with し た と こ ろ の, cell survival rate low が す る こ と が.at し た. FCM あ る い は 蛍 light 顕 micromirror を with い た be 験 に よ り こ れ ら の 薬 tonic の induced す る apoptosis が raised plus す る こ と を shows し た. On the one hand, Tyro3 has developed で, で, れら, <s:1> drug resistance へ, を acquisition <s:1>, and the survival rate が has increased する, とを, とを and とを, とを, とを. こ れ ら の results は, Cui carcinoma に お い て Tyro3 が 薬 tonic treatment resistance for に send し て い る こ と を in stopping す る. Add え て, Tyro3 の 発 now レ ベ ル と オ ー ト フ ァ ジ ー マ ー カ ー で あ る LC3 - Ⅱ の 発 now レ ベ ル が phase masato す る こ と を タ ン パ ク レ ベ ル で shown し た. こ れ ら の results か ら, Cui carcinoma の 薬 tonic treatment resistance obtained に Tyro3 に よ る オ ー ト フ ァ ジ ー の suppression が send し て い る possibility が あ る と exam え て い る.

项目成果

Short-term outcomes of robot-assisted rectal cancer surgery for elderly patients over 80 years old

机器人辅助80岁以上老年患者直肠癌手术的近期疗效

• 发表时间: 2022
• 作者: 種村匡弘;古川健太;三賀森学;浅岡忠史;松本謙一;柏崎正樹;山田大作;小林省吾;江口英利;富丸慶人，小林省吾，江口英利;山本学;山本学;山本学
• 通讯作者: 山本学

当科における下部進行直腸癌に対するCRT施行症例の治療成績

我科低位晚期直肠癌CRT病例治疗结果

• 发表时间: 2022
• 作者: 種村匡弘;古川健太;三賀森学;浅岡忠史;松本謙一;柏崎正樹;山田大作;小林省吾;江口英利;富丸慶人，小林省吾，江口英利;山本学;山本学;山本学;山本学
• 通讯作者: 山本学

ロボット支援下手術と腹腔鏡手術における術後感染性合併症についての検討

机器人辅助手术和腹腔镜手术术后感染并发症的研究

• 发表时间: 2023
• 作者: 種村匡弘;古川健太;三賀森学;浅岡忠史;松本謙一;柏崎正樹;山田大作;小林省吾;江口英利;富丸慶人，小林省吾，江口英利;山本学
• 通讯作者: 山本学

高齢者の切除不能進行再発大腸癌に対する治療の現状

老年不可切除晚期复发性结直肠癌的治疗现状

• 发表时间: 2022
• 作者: 種村匡弘;古川健太;三賀森学;浅岡忠史;松本謙一;柏崎正樹;山田大作;小林省吾;江口英利;富丸慶人，小林省吾，江口英利;山本学;山本学
• 通讯作者: 山本学

TYRO3 promotes chemoresistance via increased LC3 expression in pancreatic cancer.

• DOI: 10.1016/j.tranon.2022.101608
• 发表时间: 2023-02
• 期刊: TRANSLATIONAL ONCOLOGY
• 影响因子: 5
• 作者: Hara, Kazushi;Horikoshi, Yosuke;Morimoto, Masaki;Nakaso, Kazuhiro;Sunaguchi, Teppei;Kurashiki, Tatsuyuki;Nakayama, Yuji;Hanaki, Takehiko;Yamamoto, Manabu;Sakamoto, Teruhisa;Fujiwara, Yoshiyuki;Matsura, Tatsuya
• 通讯作者: Matsura, Tatsuya