新規チロシンキナーゼ受容体による膵癌の薬剤治療抵抗性メカニズムの解明と治療応用

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本研究課題の目的は「Tyro3によるオートファジーを介した薬剤治療抵抗性の分子病態を明らかにし、臨床応用に繋がる膵癌の新規治療薬開発の基盤を確立すること」である。膵癌は代表的な難治癌の1つであり、極めて予後不良である。その一因として化学療法や免疫チェックポイント阻害薬への治療抵抗性を示すことが挙げられる。本研究に先立ち、申請者はチロシンキナーゼ受容体であるTyro3がタンパク分解の一型であるオートファジーを制御することで、これらの薬剤治療抵抗性を惹起する可能性を見出している。チロシンキナーゼ受容体を標的とした治療は多くの癌腫で臨床応用され有望な治療成績を収めているため、上述した分子機構が明らかになれば、Tyro3が膵癌に対する新たな治療標的分子となる可能性がある。令和4年度はTyro3の薬剤治療抵抗性およびオートファジーの関連について検討を行った。まず2種類のヒト膵癌細胞株PANC-1及びMIA-PaCa-2を用いて、Tyro3の安定過剰発現、あるいは発現抑制株を樹立することに成功した。これらの細胞を用いた解析において、Tyro3発現抑制群に実臨床においても膵癌の化学療法で用いるGemcitabineおよび5-FUを投与したところ、細胞の生存率が低下することが判明した。FCMあるいは蛍光顕微鏡を用いた実験によりこれらの薬剤の誘導するapoptosisが増加することを見出した。一方、Tyro3の過剰発現ではこれらの薬剤への抵抗性を獲得し、生存率が上昇することを示した。これらの結果は、膵癌においてTyro3が薬剤治療抵抗性獲得に寄与していることを示唆する。加えて、Tyro3の発現レベルとオートファジーマーカーであるLC3-Ⅱの発現レベルが相関することをタンパクレベルで示した。これらの結果から、膵癌の薬剤治療抵抗性獲得にTyro3によるオートファジーの制御が寄与している可能性があると考えている。