タイプ別胃癌の誘因と発癌・進展における分子機序および免疫応答メカニズムの解明

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胃癌にはヘリコバクター・ピロリの感染や喫煙、塩分摂取等による環境因子が関与すると言われている。一方、胃癌の分子学的発生機序は4つのタイプ（EBウイルス陽性胃癌、マイクロサテライト不安定性胃癌、染色体不安定性胃癌、ゲノム安定性胃癌）に分類されることが報告されたが、その誘因とタイプ別メカニズムについての詳細は未だ明らかではない。我々は胃癌の発生機序としてp53などのgeneticな異常を中心に染色体不安定性、メチル化低下などのepigeneticな異常のほか、放射線障害のよる重複癌とマイクロサテライト不安定性タイプの関係を報告してきた。また、ミスマッチ変異が多発胃癌や高齢者胃癌、腸型胃癌に多く認めたことを報告し、さらに加齢、放射線によりミスマッチ変異が起こることを明らかにした。ゲノム安定性タイプの研究では、CDH1をコードするE-Cadherin蛋白は、ゲノム安定性タイプの28.6%に欠失を認め、 ドライバー遺伝子であるRhoA蛋白強発現を21.4%認めた。さらに、染色体不安定性タイプは、喫煙によりp53のtransversion変異が多いこと、さらにGlobalな低メチル化と相関しており、その低メチル化がp53変異を引き起こすことも報告してきた。本研究は、発癌誘因（喫煙・塩分・ヘリコバクタ―ピロリ感染）と4つのタイプ別胃癌との関係やタイプ別胃癌における各遺伝子群の解析およびゲノムワイドなメチル化との関連を調べることで、胃癌の発生および進展過程における分子生物学的機序を明らかにする。さらに、タイプ別胃癌に対する免疫応答メカニズムを解明することで、胃癌の予防およびタイプ別治療と個別化治療の確立につなげることを目的とする。