スキルス増殖特異活性化シグナルを標的とした胃癌標的治療法の開発

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当該年度においては、スキルス胃癌細胞がHGF刺激下特異的に増殖活性が誘導される機構について、プロテオーム解析ならびに遺伝子発現アレイを用い標的となる分子マーカー候補の探索を開始した。増殖生存シグナルの活性化標的として、多くの遺伝子増幅変異等を含めた異常について検討したが有意な標的分子は指摘しえなかった。従来報告のある２大活性化経路であるPI3K-Akt経路ならびにMAPK-ERK経路の活性化を中心にHGF刺激下シグナル活性化が起こっていることが判明した。これら２大経路をどのような比率で活性化するかについて、シグナル活性化比率を各種細胞内経路シグナル分子に対する阻害薬を用いて検証したところ、HGF刺激下ではMAPK-ERK経路のシグナル活性化が中心で8割を占め、PI3K-Akt経路が残りの2割を利用し配分はことなるものの両経路を利用して活性化をはかることが判明した。以上の検討結果から、現在BRAF遺伝子変異に対して実施臨床で保険収載されているシグナル分子阻害薬のひとつ、MEK阻害薬ならびにPI3K-Akt経路の阻害作用を持つmTOR阻害薬を併用することにより、HGF刺激誘導性増殖活性化が強力に抑制できることを明らかにした。