Research for the application of a specific inhibitor of sphingomyelin synthase 2 to the liver surgery

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本研究では，マウスの脂肪肝の肝発がんモデル，薬剤（モノクロタリン：MCT）誘発性の肝・肺の静脈閉塞症候群（VOD）モデル，VOD の大腸がん肝・肺転移モデルを用いて，スフィンゴミエリン (SM) をセラミドから合成するための酵素である Sphingomyelin synthase 2 (SMS2) の遺伝子をノックアウト (SMS2-KO) することにより，脂肪肝発がんの抑制や薬剤誘発性肝・肺 VOD の低減，大腸がん細胞の肝・肺転移の抑制につながるかどうかを検証するとともに，新規選択的 SMS2 阻害薬でも同様の効果が認められることを明らかにし，臨床応用へと繋げられる基礎的研究成果をあげることを目的として実施している．これまでのところ選択的 SMS2 阻害薬の譲渡契約に至っていないため，SMS2-KO を用いた研究を先行して行っている．さらに，がん細胞株そのものの SMS2 をノックアウトした細胞を作成して研究を開始している．これまでの研究成果は以下の通りである．研究1.C57BL/6マウスを用いて，薬剤（MCT）誘発性の肝・肺における静脈閉塞症候群（VOD）が SMS-KO で軽減されるかどうかを検証した．SMS2-KO で肝と肺の VOD が抑制されることを明らかにした．研究2.C57BL/6マウスを用いて，薬剤（MCT）誘発性の肝・肺の VOD が同系マウス由来の大腸がん細胞（MC38）の肝転移と肺転移を促進するかどうかを検証した．肝と肺の VOD により，MC38 の脾注による肝転移と尾静脈注による肺転移が促進されることを明らかにした．研究3.C57BL/6マウスを用いて，薬剤（MCT）誘発性の肝・肺 VOD による MC38 の脾注による肝転移と尾静脈注による肺転移の促進効果が，SMS2-KO で抑制されるかどうかを検証している．