術後認知機能障害病理における統合的ストレス応答の果たす役割

综合应激反应在术后认知功能障碍病理学中的作用

• 批准号: 22K09038
• 负责人: 内田 洋介
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09038/
• 关键词: 術後認知機能障害; 統合的ストレス応答

これまでの研究により、様々な要因が術後認知機能障害に関与することが解明されてきているものの、その正確な機序や病理については未だに不明な点が多く残されている。手術後に認知機能障害が引き起こされる原因としては、手術侵襲によって惹起された末梢組織での炎症が中枢での神経炎症を誘発し、中枢神経での炎症反応の連鎖の結果、認知機能障害を呈すると考えられている。統合的ストレス応答（integrated stress response：ISR）は、様々な生体ストレスに応じて活性化される翻訳開始因子（eukaryotic initiation factor 2α：eIF2α）のリン酸化からはじまる一連のシグナル伝達で、生体におけるタンパク合成を制御すると考えられている。近年、ISRの亢進が様々な認知機能障害を来す疾患に関与していることが報告されてきているが、手術後の10%を超える患者に発生するとされる認知機能障害との関連は明らかにされていない。一方、低分子化合物であるISRIBは、翻訳開始因子（eIF2B）に結合することで、ISR経路を抑制する作用があり、脳損傷モデルマウスにおいてはISRIBの投与による神経保護効果が報告されている。本研究では、統合的ストレス応答が手術後に発生するマウスの認知機能低下にどのような役割を果たしているか、またISRIB投与により術後認知機能障害を防ぐことができるかについて検討することを目的としている。

The main reasons for this research are related to postoperative cognitive impairment, and the correct mechanism and pathology are not clear. The causes of cognitive impairment after surgery, surgical invasion, inflammation in peripheral tissues, neuroinflammation induction, linkage of inflammation in central nervous system, and cognitive impairment are examined. The integrated stress response (ISR) is a response to the activation of eukaryotic initiation factor 2α (eIF2α) in the process of acidification, and a response to the activation of eukaryotic initiation factor 2α in the process of synthesis. In recent years, ISR hyperactivity and cognitive impairment have been reported in 10% of patients after surgery. A low molecular weight compound, ISRIB, and eIF2B bind to each other and inhibit the ISR pathway. The purpose of this study is to investigate the effects of ISRIB on postoperative cognitive impairment.