低酸素微小環境の制御による膠芽腫幹細胞の浸潤・増殖の抑制に基づいた治療法の確立

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膠芽腫における腫瘍幹細胞（Cancer stem cell：CSC）の存在は、大部分の症例でみられる摘出腔辺縁からの局所再発における主要な要因と考えられる。そこで、腫瘍周辺におけるCSCの発現と作用を調べるため、膠芽腫組織を中心部と辺縁部に分け、各部位で発現している幹細胞マーカーを解析し、画像との対比、予後との関係、及び新規治療の可能性について検討した。13名の膠芽腫患者で，ナビゲーション下に腫瘍中心部と辺縁部を同定、各部位から組織を採取し、各種幹細胞マーカー及び関連分子の発現をqRT-PCRにて解析した。また、一部の幹細胞マーカーについては免疫組織学的にも検討した。さらに腫瘍辺縁部の組織を用いた初代培養より樹立したグリオーマ幹細胞様（GSL）細胞を用いて、in vitro及びin vivoでの遊走能，浸潤能，増殖能などの機能解析を行った。画像上、浸潤型の腫瘍では、CD44が中心部と比較して辺縁部でより多く発現しており、早期に再発を来たし予後不良であった。一方、境界鮮明型の腫瘍では辺縁部でのCD44の発現が低下する一方で、VEGFの発現量が多く、高い増殖能を示した。また、樹立したGSL細胞はCD44の発現が高く、同細胞は高い遊走能・浸潤能を有しており、CD44 siRNAによるknockdownにてそれらの活性は抑制された。一方、CD44をknockdownしたGSL細胞をマウス脳内に移植すると、腫瘍の浸潤のみならず増殖も抑制され、対照と比べマウスは長期間生存した。以上より、腫瘍摘出腔辺縁部にCD44高発現のCSCが多く存在する症例があり、同細胞群が高い浸潤性、早期再発に関与していると思われた。また、腫瘍辺縁部に残存したCD44発現腫瘍幹細胞の制御機構を解明することで新たな治療戦略の確立に繋がる可能性が示唆された。