神経幹細胞による大脳発生と脳腫瘍発症機構の解明

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我々は既に、neuroblastomaの予後に関連する神経発生関連遺伝子であるLMO3とHEN2が、神経発生に重要な働きをするHES1によるMASH1の転写制御に干渉して神経細胞の増殖を亢進させ、neuroblastomaの発生あるいは悪性化に関与することを報告した。更にLmo3とHen2のトランスジェニック(TG)マウスは、大脳皮質が薄く、出生後早期に水頭症を発症し、これらが神経発生の異常に起因することを示した。同様の形質が神経幹細胞の維持と分化に関与するMeis1のKOマウスでも出生後早期に観察された。更にMeis1は多くの組織において正常発生と腫瘍発生との関連性が示唆され、neuroblastomaやgliomaで高発現していることが示されている。そこで本研究ではMeis1と大脳の発生、脳腫瘍発症との関連性について検討する。幹細胞特異的にMeis1をノックアウトしたマウスは、野生型マウスに比べて生まれるマウスの数が若干、少なく、体全体にサイズが小さく、かつ出生後早期に水頭症が生じた。この脳について形態を検討したところ大脳皮質の厚みの減少と脳室の拡大が観察された。大脳皮質の６層構造のマーカー分子に対する抗体で免疫染色すると各層構造に異常が見られた。そこで神経発生が進行している胎生期E15.5で検討した結果、放射状グリア細胞数が特にノックアウトマウスで減少していることが示唆された。