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創薬を目指した神経膠芽腫の放射線治療抵抗性因子の同定

鉴定胶质母细胞瘤中的放疗抵抗因素以用于药物发现

基本信息

批准号：
22K09272
负责人：
井内俊彦
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Chiba Cancer Center (Research Institute)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

RNAseq 解析から、放射線化学療法により腫瘍細胞から放出された NFkBがM2マクロファージを誘導し、これが JAK/STAT3を活性化させ、腫瘍幹細胞を pro-neural から mesenchymal に変化させることが、治療抵抗性の一つの機序となっていると推測した。そこで組織上での、腫瘍細胞におけるNFkB発現、マイクログリア、特にM2の浸潤、STAT3発現を評価し、また腫瘍の pro-neural/mesenchymalな発現を評価した。ネオアジュバント放射線化学療法を施行した12例のグレード4膠腫において、治療直前に採取された生検組織と、治療直後に摘出された組織のサンプルセットを用いて、NF-kB(p65)、マイクログリア、M2マクロファージ、STAT3、Pro-neural、Mesenchymalの発現をを免疫染色で評価した。治療前半数以上の症例でマイクログリアの浸潤を認めたが、そのうちM2優位な症例は半数に過ぎなかった。治療後、全ての症例で広範なマイクログリアの浸潤が確認され、それらの殆どがM2だった。治療後M2の浸潤を認めなかった１例では、NF-kBの発現が低発現で、STAT3の発現は低下し、Proneural な変化を認めた。治療により NF-kBの発現が亢進した４例では、M2マクロファージの浸潤を高度に認め、発現亢進例の生存期間中央値は12.9ヶ月と、それ以外の症例（25.1ヶ月）よりも有意に短かった(P=0.0006)。この様に、臨床例を検討することで、放射線化学療法によるNK-kBの発現亢進とそれに伴うM2の浸潤が、腫瘍の治療抵抗性に関与していることを明らかにし、RNAseqの結果が支持された。一方、治療によるSTAT3や mesenchymalな変化など、RNAseqでの予測と異なる結果も得られ、今後の研究を進める上で有用な知見が得られた。

RNAseq analysis, radiation chemotherapy, tumor cell release, induction of NFkB, activation of JAK/STAT3, tumor stem cell pro-neural mesenchymal transformation, and mechanism of therapeutic resistance. The expression of NFkB, STAT3, and pro-neural/mesenchymal in tumor cells were evaluated. In 12 cases, the development of tumor cells was evaluated by immunostaining, NF-kB(p65), M2, STAT3, Pro-neural and Mesenchymal. More than half of the cases before treatment were identified as infiltrative, and more than half of the cases were identified as benign. After treatment, all cases were confirmed to be infected with M2. After treatment, M2 infiltration was detected in 1 case, NF-kB was detected in 1 case, STAT3 was detected in 1 case, and Proneural was detected in 1 case. NF-kB hyperactivity was observed in 4 cases, M2 hyperactivity was observed in 4 cases, and survival time of hyperactivity cases was 12.9 months (P=0.0006), while that of other cases (25.1 months) was significantly shorter (P=0.0006). The results of this study, clinical studies, and radiochemotherapy support the discovery of NK-kB hyperactivity associated with M2 infiltration and tumor resistance. A prescription, treatment, STAT3, mesenchymal, change, RNAseq, prediction, difference, results, future research, useful knowledge, results.