創薬を目指した神経膠芽腫の放射線治療抵抗性因子の同定

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RNAseq 解析から、放射線化学療法により腫瘍細胞から放出された NFkBがM2マクロファージを誘導し、これが JAK/STAT3を活性化させ、腫瘍幹細胞を pro-neural から mesenchymal に変化させることが、治療抵抗性の一つの機序となっていると推測した。そこで組織上での、腫瘍細胞におけるNFkB発現、マイクログリア、特にM2の浸潤、STAT3発現を評価し、また腫瘍の pro-neural/mesenchymalな発現を評価した。ネオアジュバント放射線化学療法を施行した12例のグレード4膠腫において、治療直前に採取された生検組織と、治療直後に摘出された組織のサンプルセットを用いて、NF-kB(p65)、マイクログリア、M2マクロファージ、STAT3、Pro-neural、Mesenchymalの発現をを免疫染色で評価した。治療前半数以上の症例でマイクログリアの浸潤を認めたが、そのうちM2優位な症例は半数に過ぎなかった。治療後、全ての症例で広範なマイクログリアの浸潤が確認され、それらの殆どがM2だった。治療後M2の浸潤を認めなかった１例では、NF-kBの発現が低発現で、STAT3の発現は低下し、Proneural な変化を認めた。治療により NF-kBの発現が亢進した４例では、M2マクロファージの浸潤を高度に認め、発現亢進例の生存期間中央値は12.9ヶ月と、それ以外の症例（25.1ヶ月）よりも有意に短かった(P=0.0006)。この様に、臨床例を検討することで、放射線化学療法によるNK-kBの発現亢進とそれに伴うM2の浸潤が、腫瘍の治療抵抗性に関与していることを明らかにし、RNAseqの結果が支持された。一方、治療によるSTAT3や mesenchymalな変化など、RNAseqでの予測と異なる結果も得られ、今後の研究を進める上で有用な知見が得られた。