力学的ストレスに対する分子応答の遮断による腰部脊柱管狭窄症の新規治療法の開発

通过阻断对机械应力的分子反应开发治疗腰椎管狭窄的新方法

• 批准号: 22K09340
• 负责人: 中村 博亮
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09340/
• 关键词: 腰部脊柱管狭窄症; 黄色靭帯; Periostin; Integrin; 力学的負荷

腰部脊柱管狭窄症は高齢者の歩行障害の原因として頻度の高い疾患であり、黄色靭帯肥厚が狭窄の主原因である。力学負荷が黄色靭帯肥厚の要因とされるが、分子メカニズムは未だ解明されていない。我々は黄色靭帯肥厚動物モデルを用いて、力学負荷により黄色靭帯内で増加する分子の1つとしてPeriostinを同定した。Periostinは様々な臓器における線維化・炎症性疾患への関与が報告されており、黄色靭帯肥厚にも関与している可能性がある分子である。本研究の目的はPeriostinの発現や機能解析をヒト黄色靭帯組織および初代培養細胞を用いて行い、さらにPeriostinシグナルを遮断する薬物療法の効果を黄色靭帯肥厚動物モデルにて検証する事である。まず腰部脊柱管狭窄症症例の肥厚黄色靭帯と他の疾患を有する患者の非肥厚黄色靭帯を用いて、Periostinやその受容体であるIntegrin αvβ3/αvβ5の発現をqPCRにより確認した所、いずれも肥厚黄色靭帯において有意に発現が増加していた。さらにPeriostinのmRNA発現量は黄色靭帯の厚さと有意に相関していた。次に細胞への力学負荷の影響を評価するために黄色靭帯細胞の初代培養を行い、力学負荷としてFluid flow shear stress(FFSS)を加え、Periostin及び線維化・炎症関連因子(TGF-β1, αSMA, Col1a1, IL-6）の発現変化をqPCRにて評価した所、FFSSによりPerisotin及び線維化関連因子の遺伝子発現の上昇を認めた。また、これまでに黄色靭帯肥厚へのTGF-βの関与が多く報告されている事から黄色靭帯細胞へTGF-β投与した所、同様にPerisotin及び線維化関連因子の遺伝子発現の上昇を認めた。次に黄色靭帯細胞へPeriostinを投与した所、IL-6のみ遺伝子発現の上昇を認めた。

Lumbar spinal canal stenosis is the main cause of walking impairment in patients with high frequency of disease and yellow stiffness. The main causes of mechanical loading and thickening of the yellow toughness zone are as follows: When we use the yellow tape with thick animal clips, the mechanical load increases within the yellow tape, which is the same as the 1st moment of Periostin. Periostin anti-inflammatory disease related and reported to the liver, yellow tough band hypertrophy related and possible molecular The purpose of this study is to analyze the development and function of Periostin, and to investigate the effects of pharmacotherapy on the development and function of Periostin in yellow tough tissues and primary cultured cells. The presence of Integrin αvβ3/αvβ5 in patients with lumbar spinal stenosis and other disorders was confirmed by qPCR in patients with non-hypertrophic yellow bands, Periostin and other receptors, and was intentionally increased in patients with hypertrophic yellow bands. The mRNA expression of Periostin was significantly correlated with the thickness of the yellow band. The effects of mechanical stress on cell growth were evaluated by qPCR, and the expression of Periostin and Linear Dimension Related Factors (TGF-β1, αSMA, Col1a1, IL-6) was evaluated by FFSS and Fluid Flow Shear Stress(FFSS) in primary culture of yellow tough cells. The relationship between TGF-β and cell proliferation in the yellow zone was also reported. The expression of TGF-β mRNA in the yellow zone cells was also increased. Next, the expression of IL-6 and IL-6 mRNA increased.

项目成果

Periostin increased by mechanical stress upregulates interleukin‐6 expression in the ligamentum flavum

• DOI: 10.1096/fj.202200917rr
• 发表时间: 2022-12
• 期刊: The FASEB Journal
• 作者: Akito Yabu;A. Suzuki;Kazunori Hayashi;Yusuke Hori;H. Terai;Kumi Orita;Hasibullah Habibi;Hamidullah Salimi;H. Kono;H. Toyoda;T. Maeno;S. Takahashi;K. Tamai;Tomonori Ozaki;Masayoshi Iwamae;Shoichiro Ohyama;Yuuki Imai;Hiroaki Nakamura

Periostinは力学負荷により増加し, IL6産生を促進する事で黄色靭帯内の炎症を惹起する

骨膜蛋白随着机械负荷的增加而增加，并通过促进 IL6 的产生来诱导黄韧带内的炎症。

• 发表时间: 2022
• 作者: Yabu Akito;Suzuki Akinobu;Hayashi Kazunori;Hori Yusuke;Terai Hidetomi;Orita Kumi;Habibi Hasibullah;Salimi Hamidullah;Kono Hiroshi;Toyoda Hiromitsu;Maeno Takafumi;Takahashi Shinji;Tamai Koji;Ozaki Tomonori;Iwamae Masayoshi;Ohyama Shoichiro;Imai Yuuki;Nakam;藪 晋人
• 通讯作者: 藪 晋人