Role and regulatory mechanism of the stress-responsive protein Nupr1 in bone formation and bone aging

应激反应蛋白Nupr1在骨形成和骨衰老中的作用及调控机制

• 批准号: 22K09360
• 负责人: 久木田 明子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Saga University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09360/
• 关键词: 骨細胞; 細胞老化; 骨芽細胞; SMAD1; セリンプロテアーゼ; 遺伝子欠損マウス; 酸化ストレス; 老化; 転写制御因子

加齢による骨量の減少は、高齢社のQOLにおいて大きな問題となっている。申請者らは、ストレス応答に関わる転写制御因子Nupr1遺伝子欠損（KO）マウスの解析から、Nupr1が骨形成や加齢による骨量減少と老化細胞の蓄積に関わることを見出した。Nupr1が骨細胞や一部の骨芽細胞で高く発現することから骨細胞の網羅的遺伝子発現比較解析を行ったところ、Nupr1 KOマウスの骨細胞でインスリン様成長因子（IGF）結合するタンパク質であるIGFBP6やHtrA1セリンプロテアーゼの発現が低下していた。IGFBP6やHtrA1はどちらも骨形成や老化に関連することが知られているが、RT-PCR法により野生型（WT）とNupr1KOマウスの骨細胞におけるIGFBP6とHtrA1の発現を調べたところ、特にHtrA1の発現がWTと比較し若齢と老齢KOマウスで顕著に低下することを見いだした。そこで、Nupr1の骨形成や老化細胞形成のメカニズムにどのようにHtrA1が関与するか解析を行った。HtrA1は初代骨芽細胞分化培養系において分化とともに発現が上昇したが、Nupr1KOマウスの骨芽細胞では分化初期よりその発現が低下しており、分化による発現上昇も見られなかった。Nupr1とHtrA1は骨芽細胞でTGFbetaの添加により発現が誘導されたが、Nupr1 KO骨芽細胞ではHtrA1は誘導されなかった。さらに、Nupr1KOマウスの骨芽細胞では分化で誘導されるSMAD1のリン酸化が顕著に亢進した。一方、過酸化水素を用いて骨芽細胞に酸化ストレスによる細胞老化を誘導したところ、Nupr1とHtrA1の両方の発現が誘導され、Nupr1を強発現するとHtrA1の発現が亢進した。これらのことより、Nupr1はHtrA1を介して、骨芽細胞の分化シグナルや老化細胞形成に関わることが考えられた。

Increase in bone mass reduction, increase in QOL, and increase in bone mass. The applicant's response to this question is to write down the control factor Nupr1 gene deficiency (KO), which is related to bone formation, bone mass reduction and accumulation of aging cells Nupr1 and Nupr1 are highly expressed in osteocytes and some osteoblasts, and the expression of IGFBP6 and HtrA1 is lower in osteocytes and osteoblasts. IGFBP6 and HtrA1 are associated with bone formation and aging by RT-PCR and are found in wild-type (WT) and Nupr1KO osteocytes. The relationship between bone formation and aging cell formation of Nupr1 and HtrA1 was analyzed. HtrA1 increased during differentiation of primary bone bud cells, Nupr1 decreased during differentiation of primary bone bud cells. Nupr1 and HtrA1 were induced by the addition of TGFbeta to bone bud cells, and Nupr1 KO was induced by HtrA1. Nupr1KO cells are induced to differentiate and activate SMAD1 cells. The expression of Nupr 1 and HtrA1 in bone bud cells was induced by the use of hyperacidified water. Nupr1 and HtrA1 are related to differentiation of bone bud cells and formation of aging cells.

项目成果

Nupr1 deficiency downregulates HtrA1, enhances SMAD1 signaling, and suppresses age‐related bone loss in male mice

• DOI: 10.1002/jcp.30949
• 发表时间: 2023-01
• 期刊: Journal of Cellular Physiology
• 影响因子: 5.6
• 作者: Masatoshi Murayama;Hirohito Hirata;M. Shiraki;J. Iovanna;T. Yamaza;T. Kukita;T. Komori;T. Moriishi;Masaya Ueno;T. Morimoto;M. Mawatari;A. Kukita

Nupr1の老化細胞形成と骨芽細胞分化における役割

Nupr1 在衰老细胞形成和成骨细胞分化中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 村山雅俊;平田寛人;馬渡正明;久木田明子
• 通讯作者: 久木田明子

銀含有リン酸カルシウムは間葉系幹細胞の骨形成能と培地への抗菌性を両立させる

含银磷酸钙平衡间充质干细胞的成骨能力与培养基的抗菌特性。

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮村 聡;岡 久仁洋;塩出 亮哉;数井 ありさ;田中 啓之;轉法輪 光;島田 幸造;村瀬 剛;Masaya Ueno;上野 雅也;上野雅也;上野雅也
• 通讯作者: 上野雅也

銀含有リン酸カルシウムの抗菌能・細胞毒性とMSC3次元培養への影響

含银磷酸钙的抗菌能力和细胞毒性及其对三维MSC培养的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 上野雅也;宮本比呂志;村山雅俊;記伊祥雲;久木田明子;馬渡正明
• 通讯作者: 馬渡正明

ストレス応答キープレイヤーNupr1による新たな骨形成と細胞老化の制御機構

应激反应关键蛋白Nupr1对新骨形成和细胞衰老的控制机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 村山雅俊;平田寛人;上野雅也;久木田明子;馬渡正明
• 通讯作者: 馬渡正明