骨細胞ネットワークの石灰化制御・ミネラル溶出による皮質骨多孔化の誘導メカニズム

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本研究では、骨細胞ネットワークによるPhex/SIBLING axisを介した石灰化成熟の促進・抑制や、骨細胞による骨細胞性骨溶解誘導の可能性を検索するとともに、腎機能障害で発症する二次性副甲状腺機能亢進症（SHPT）における皮質骨多孔化の原因として、骨細胞ネットワークの石灰化成熟の抑制と骨ミネラル溶出による骨小腔の拡大と血管侵入が引き金になる可能性を検索した。本解析に際し、ラットに5/6腎臓摘出と高リン食負荷を行い、SHPTを伴う腎不全モデル（CKD-SHPTラット）を作成し、大腿骨皮質骨を中心に検索を進めた。その結果、CKD-SHPTラットでは、血清PTH、Pi、FGF23濃度の上昇およびCa濃度の低下を示すSHPTが惹起されており、皮質骨多孔化と骨強度の低下が生じていた。controlラットの皮質骨では、骨細胞性骨溶解（骨細胞周囲骨基質ミネラルの溶解）はほとんど認められず、むしろ、一部の骨小腔で石灰化沈着が観察された。このような骨細胞はSIBLING family（MEPE, DMP1）を発現しており、石灰化抑制を行うpASARMペプチド（SIBLING familyの分解産物）は認められなかった。ところが、CKD-SHPTラットでは、多数の骨細胞がAcid phosphataseやプロトンポンプ陽性を示し、骨細胞性骨溶解が生じていた。また、骨細胞・骨小腔におけるSIBLING familyの過剰沈着やPhex/cathepsin Bの発現上昇、pASARMペプチドの蓄積が認められたことから、周囲骨基質の石灰化抑制が推測された。さらに、同部位では、破骨細胞を伴う血管侵入が認められたことから、SHPTにおける骨細胞異常と骨小腔拡大は皮質骨多孔化に至る起点となり、拡大した骨小腔へ破骨細胞と血管が侵入することで皮質骨多孔化が亢進すると推測された。