骨・血管石灰化におけるＦＧＦ２３／ｋｌｏｔｈｏ軸とＴＮＡＰ／ＥＮＰＰ１の作用機序

FGF23/klotho轴和TNAP/ENPP1在骨和血管钙化中的作用机制

• 批准号: 14J03747
• 负责人: 長谷川 智香
• 金额: $ 1.16万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J03747/
• 关键词: 血管石灰化; 骨基質石灰化; FGF23/klotho; TNAP/ENPP1; 基質小胞

正常の骨基質石灰化と、疾患としての血管石灰化における細胞分化・機能および各酵素活性や膜輸送体の発現・機能について、特に、全身的なFGF23/klotho軸と局所的なTNAP/ENPP1系におけるリン酸制御機構が骨および血管石灰化にどのように作用しているのかということを明らかにする目的で、下記の２つの研究を遂行した。(１)FGF23/klotho軸のリン濃度調整による血管石灰化制御機構の解析我々は、klotho遺伝子変異（kl/kl）マウスで生じる血管石灰化の原因が、αklothoが主体をなすFGF23/klotho軸の破綻による血中リン濃度の上昇にあると推測した。そこで、αklotho KOマウス大動脈の組織学的解析を行った。αklotho KOマウスでは血中リン濃度が上昇しており、顎骨周囲組織などの異所性石灰化が亢進しているにも関わらず、大動脈にはほとんど石灰化物が認められなかった。このことから、単に血中リン濃度が上昇しただけでは血管石灰化を誘導することは難しいと推測した。そこで、現在、野生型マウスとkl/klマウスのパラバイオーシス実験を行い、kl/klマウスの血管石灰化が抑制されるか否か解析を行っている。(２) 骨芽細胞特異的TNAP Tgマウスの石灰化異常におけるENPP1/ANK/Pit1の機能解析骨芽細胞に特異的なtype I collagen a1 promoterにhuman TNAP遺伝子を組み込んだcDNAを作製した後、マウス胎仔頭蓋骨より単離した骨芽細胞にこれらの遺伝子を導入し、タンパク発現を確認した。その結果、これらの細胞にてTNAPタンパクの過剰発現が確認されたため、同cDNAをマウス受精卵へmicroinjectionし、胎仔Tgマウスを取得した。現在、これらの骨組織において組織学的検索を進めている。

Normal bone matrix calcification, disease vascular calcification, cell differentiation and function, each enzyme activity, membrane transporter, function, special function, systemic FGF23/klotho axis structure The なTNAP/ENPP1 series におけるリンacid control mechanism がbone およびvascular calcification にどのように Effect しているのかということを明らかにする Purpose で、The following の２つの research をimplementation した. (1) Analysis of FGF23/klotho axis concentration adjustment and blood vessel calcification control mechanism, and klotho legacy (kl/kl) マウスThe causes of calcification of blood vessels and the flaw in the FGF23/klotho axis, the main body of αklotho, and the increase in the concentration of nucleoside in the blood are speculated.そこで, αklotho KOマウスAnalysis of the histology of the aorta を行った. αklotho KOマウスではThe concentration of リン in the blood has increased, and the tissue around the jaw bone has metastatic calcification.が Hyperactive しているにも关わらず, aortic にはほとんどcalcified substance がcognize められなかった.このことから、じにThe concentration of リン in the blood has increased and the calcification of blood vessels has been induced. It is difficult to speculate.そこで, present, wild type マウスとkl/klマウスのパラバイオーシス実験を行い、kl/klマウスのvascular calcification が inhibit されるか不かanalytic を行っている. (2) Osteoblast-specific TNAP Tgマウスのcalcification abnormalityにおけるENPP1/ANK/Pit1のFunction analysis Osteoblast-specificなtype I collagen a1 promoterにhuman TNAP's remaining cDNA was produced by the TNAP group, and the human fetal skull was created.り単したbone bud cellsにこれらの伝子を introductionし、タンパク発appearsをconfirmationした.そのRESULT, これらのcellにてTNAPタンパクのpass剰発appearがconfirmationされたため, same as cD NAをマウスfertilized eggへmicroinjectionし, fetus Tgマウスをacquisitionした. Now, これらのbone tissue において histology 検SO を入めている.

项目成果

Ultrastructural observation on osteoblasts and osteocytes in c-fos deficient mice.

c-fos缺陷小鼠成骨细胞和骨细胞的超微结构观察。

• 发表时间: 2015
• 作者: Abe M.;Hasegawa T.;Hongo H.;Yamamoto T.;Amizuka N.
• 通讯作者: Amizuka N.

PTH(1-34)とエルデカルシトールの海綿骨に対する異なる作用－卵巣摘除ラットを用いたμCTによる骨構造解析－．

PTH(1-34) 和艾德骨化醇对松质骨的不同影响 - 使用去势大鼠的 μCT 进行骨结构分析。

• 发表时间: 2014
• 作者: 坂井貞興;武田聡;位高美香;山本知真也;長谷川智香;網塚憲生;遠藤弘一
• 通讯作者: 遠藤弘一

＜仮説＞咬合平面のデザイン（形）が咬合機能の全てを決める‐補綴臨床の拠り所はEBM（根拠に基づく医療）である‐．

<假设> 咬合平面的设计（形状）决定所有咬合功能 - 修复体临床实践的基石是 EBM（循证医学） -。

• 发表时间: 2014
• 作者: 大畑 昇;長谷川智香;他
• 通讯作者: 他

腎性副甲状腺機能亢進症に対する副甲状腺全摘除術の骨細胞数、骨細胞-骨細管系の石灰化について．

关于肾性甲状旁腺功能亢进症全甲状旁腺切除术后骨细胞数量和骨细胞-骨小管系统的钙化。

• 发表时间: 2014
• 作者: 矢島愛治;進藤廣成;長谷川智香;稲葉雅章;冨永芳博;池田恭治;西澤良記;土谷 健;新田孝作;網塚憲生;伊藤明美
• 通讯作者: 伊藤明美

骨粗鬆症モデルラットを用いた副甲状腺ホルモン(PTH)とエルデカルシトール併用投与の効果．

甲状旁腺激素（PTH）和艾德骨化醇联合给药对骨质疏松模型大鼠的影响。

• 发表时间: 2014
• 作者: 山本知真也;田中祐介;長谷川智香;坂井貞興;武田 聡;本郷裕美;佐々木宗輝;遠藤弘一;網塚憲生
• 通讯作者: 網塚憲生