新規化合物PEG-XのTP53変異細胞特異的な抗腫瘍効果の機序の解明

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土壌微生物由来の新規ポリエチレングリコール化合物PEG-Xは、ミトコンドリアの呼吸鎖複合体I活性を阻害し、酸化的リン酸化(OXPHOS) を抑制することで、細胞のATP産生を低下させ、腫瘍細胞の細胞死を誘導することが判っている。最近我々は、PEG-Xががん抑制遺伝子TP53に変異のある細胞に対し特に強い毒性を示すことを見出した。70%以上の口腔がん細胞がTP53の変異を持つこと、TP53変異細胞は既存の抗がん剤や放射線療法が効きにくいことから、PEG-Xは有効で副作用の少ない新規の抗がん剤として非常に有望であると考えられた。そこで、PEG-XがTP53変異型細胞特異的に毒性を示す分子機序を解明し、最終的に更に有効ながん治療法の開発を目指すことを目的として本研究を立ち上げた。令和4年度は、PEG-Xが実際にOXPHOS以外の経路にも作用している可能性について確証を得るための実験を中心に行った。解析では、TP53変異型と野生型の細胞各3種類にPEG-Xを投与し、細胞内ATP濃度の変化を調べた。10μMのPEG-X投与後4時間後のATP濃度はTP53野生型細胞と比べて変異細胞で明らかに低下していたが、呼吸鎖複合体Ⅰの阻害剤であるロテノンを10nM投与した場合は、TP53変異の有無とATP濃度の低下率の関連が明確でなかった。そこで、TP53の変異の有無の影響をより正確に検討するため、TP53をノックアウト(KO)した細胞とコントロール細胞を用いて同様の実験を行ったところ、TP53-KO 細胞はコントロールと比較して、PEG-Xによる生存率抑制効果が高かったが、ロテノンに対しても同様の傾向を示した。一方、PEG-X投与後のATP濃度の低下率にはKOとコントロールで違いがみられなかった。