マクロファージ-線維芽細胞の協調作用に着目した口腔癌の新規予防・診断標的の探索

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慢性炎症は癌の発生や進展に影響を与える。常に外部からの様々な刺激にさらされ軽微な炎症性修飾が加わる口腔粘膜において、慢性炎症の制御は特に重要と考えられる。申請者は、口腔扁平上皮の発癌過程において慢性炎症細胞であるマクロファージが局在を大きく変化させ、「腫瘍細胞との密接なクロストーク」を形成することで腫瘍随伴マクロファージ（TAM）へと分化し発癌・癌進展に寄与する可能性を報告したが、発癌リスク因子との関連については不明である。一方、TAMとともに癌間質を構成する主な細胞にがん関連線維芽細胞（CAF）があり、創傷治癒過程で出現する活性化筋線維芽細胞と同様にα平滑筋アクチン（αSMA）を発現し癌進展を促進することが知られているが、発癌段階における詳細は明らかになっていない。3ヶ年計画の初年度に当たる2022年度は、研究の端緒として神戸大学医学部附属病院病理診断システムから抽出した舌癌および舌白板症症例についてCAFマーカーの免疫組織化学的所見や口腔内特有の癌化リスク因子を含めた臨床病理学的情報に関するデータベースを再構築した。CAFマーカーの免疫組織化学では、癌胞巣間を充填する様に分布するαSMA陽性紡錘形細胞が確認されたが、一部の浸潤癌症例に限定的であった。舌癌微小環境中のCAFを培養系で再現すべく、骨髄由来間葉系幹細胞BM-MSCを舌癌細胞株SCC25と直接的に共培養した。共培養系から回収した培養上清で刺激したSCC25は運動能が亢進し、間葉系マーカーの発現が誘導された。さらには、癌化リスク因子として慢性炎症性疾患である歯周病に着眼した検討に着手した。マクロファージ様THP-1細胞とSCC25を用いた培養実験では、歯周病原菌Porphyromonas gingivalis由来lipopolysaccharideがこれらの癌細胞-TAM相互作用を増強することが示唆された。