顎顔面領域におけるエピジェネティックな見地からみた上皮間葉ネットワークの解明

从表观遗传学角度阐明颌面部区域的上皮间质网络

基本信息

批准号：
22K10240
负责人：
東堀紀尚
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

口唇裂・口蓋裂をはじめとする先天性疾患には、遺伝要因と環境要因との相互作用によって発症する多因子疾患が多数存在する。近年、がんを始めとした疾患の発症メカニズムとして環境要因によるエピジェネティックな変化が報告されているが、顎顔面領域における先天性疾患とエピジェネティックな制御機構との関連の報告は少ない。一方、顎顔面の正常発生において、神経堤細胞の増殖・分化のみでなく、それを取り囲む上皮細胞からのシグナルも同時に重要であると報告されている。本研究は、上皮細胞特異的にヒストン修飾酵素Setdb1をノックダウンさせ生じた顎顔面の発生異常の発症メカニズムを解析することにより、上皮細胞におけるエピジェネティック制御機構が間葉細胞へ与える影響を解明することを目的とし、研究を行っている。初年度は、歯の形成異常に対し、組織学的手法、マイクロCT、電子顕微鏡を用い、形態解析を行い以下の所見を得た。上皮細胞特異的にSetdb1をノックダウンさせたマウスはコントロールマウスと比較し、１）内・外エナメル上皮の伸長とエナメルノット形成の遅延を認め（胎生15.5日齢以降）、エナメル芽細胞の分化も遅延していた（生後7日齢）。２）臼歯咬合面に著しい咬耗を認め、エナメル質の低石灰化が疑われた（生後1ヶ月齢）。３）生後7日齢の臼歯歯胚の上皮成分において、Msx2、Med1、AmelogeninのmRNA発現量が有意に減少していた。また、次年度に予定しているRNAseq用の準備をすすめている。

许多先天性疾病，例如唇裂和pa裂，发生在许多多因素疾病中，这些疾病通过遗传和环境因素的相互作用而发生。最近，据报道，由于环境因素而引起的表观遗传学变化是一种发展疾病（包括癌症）的机制，但没有关于先天性疾病与上颌面区域的表观遗传调节机制之间关联的报道。另一方面，在颌面的正常发育中，不仅是神经rest细胞的增殖和分化，而且来自周围上皮细胞的信号同时也很重要。这项研究旨在通过分析上颌面气质中发育异常的机制来阐明上皮细胞中表观遗传调节机制对间充质细胞的影响，从而导致对上皮细胞的组蛋白修饰酶setDB1降低。在第一年，使用组织学技术，MicroCT和电子显微镜进行形态学分析以获得以下发现。与对照小鼠相比，在上皮细胞中特异性敲低的SETDB1的小鼠表明，1）内部和外部牙釉质上皮和搪瓷结的延伸延迟（胚胎年龄15.5天后），并延迟搪瓷胚细胞的分化（7天老）。 2）在磨牙的咬合表面观察到明显的叮咬，怀疑牙釉质的钙化低（1个月）。 3）在7天大的摩尔牙齿细菌的上皮成分中，MSX2，MED1和氨基蛋白的mRNA表达水平显着降低。我们还正在促进针对明年计划的RNASEQ的准备工作。