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消化器官の構築・維持におけるＷｎｔシグナル制御機構の解明

阐明Wnt信号控制机制在消化系统构建和维护中的作用

基本信息

批准号：
13J40097
负责人：
石谷閑
金额：
$ 2.76万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

タンパク質リン酸化酵素NLKは、大腸がんや肝がんにおいてWntシグナルを増強し、がん細胞の増殖生存に寄与する。このため、NLKの活性阻害化合物は、がん治療に貢献しうると期待できるが、まだそのような化合物は見つかっていない。そこで、NLKのキナーゼ活性（リン酸化酵素活性）あるいはNLKによる基質リン酸化を直接的に阻害する化合物を同定するために、 in vitroにおけるNLKによるTCF/LEFタンパク質（Wntシグナルの転写因子でNLKの基質）のリン酸化を阻害する化合物のスクリーニングを行っている。本年度は、昨年度までのin vitroスクリーニングで同定した候補化合物群について、ヒト細胞における評価を行った。その結果、細胞内でNLKの活性を特異的に阻害する化合物を6つ同定することが出来た。現在、肝がん細胞の増殖生存活性に対するNLK阻害剤の効果を評価しており、preliminaryなデータではあるが、肝がん細胞の増殖生存を阻害する効果が確認された。一方、Wntシグナルの新たな制御機構も見いだしつつある。まず、ヒトHEK293細胞やHeLa細胞をディッシュ上で低密度で培養した際にはWntシグナルが効果的に伝達されるが、高密度で培養した際にはWntシグナルの伝達が抑制されることを発見した。詳細な解析の結果、高密度培養下では、Wntシグナルの転写因子Tcf/Lefの一種が分解されており、このためシグナル伝達が低下したことがわかった。また、大腸がん細胞株では、この培養密度依存的なTcf/Lefの分化機機構が破綻しており、高密度培養でもシグナルが強く伝達された。おそらくこのシステムは組織の恒常性維持に重要な役割を果たしており、その破綻はがん発生の一因となる可能性が考えられる。

The enzyme NLK increases the growth and survival of cells in the colon. The active blocking compounds of NLK are expected to contribute to the treatment. The activity of NLK in vitro is determined by TCF/LEF in vitro. The activity of NLK in vitro is determined by TCF/LEF in vitro. The activity of NLK in vitro is determined by TCF/LEF in vitro. This year, compared with the previous year, the evaluation of candidate compounds in vitro and in vitro was carried out. As a result, the activity of NLK in cells is specifically blocked by compounds that are 6 times as stable as those that are released. Now, the effect of NLK inhibitor on the proliferation and survival of liver cells was evaluated and confirmed. One side, Wnt HeLa cells and HEK293 cells were cultured at low density and inhibited at high density. Detailed analysis of the results, high density culture, Wnt, Wnt, Tcf/Lef differentiation mechanism is dependent on culture density. A study of the possibility of the occurrence of a defect in an organization's constancy.