消化器官の構築・維持におけるＷｎｔシグナル制御機構の解明

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タンパク質リン酸化酵素NLKは、大腸がんや肝がんにおいてWntシグナルを増強し、がん細胞の増殖生存に寄与する。このため、NLKの活性阻害化合物は、がん治療に貢献しうると期待できるが、まだそのような化合物は見つかっていない。そこで、NLKのキナーゼ活性（リン酸化酵素活性）あるいはNLKによる基質リン酸化を直接的に阻害する化合物を同定するために、 in vitroにおけるNLKによるTCF/LEFタンパク質（Wntシグナルの転写因子でNLKの基質）のリン酸化を阻害する化合物のスクリーニングを行っている。本年度は、昨年度までのin vitroスクリーニングで同定した候補化合物群について、ヒト細胞における評価を行った。その結果、細胞内でNLKの活性を特異的に阻害する化合物を6つ同定することが出来た。現在、肝がん細胞の増殖生存活性に対するNLK阻害剤の効果を評価しており、preliminaryなデータではあるが、肝がん細胞の増殖生存を阻害する効果が確認された。一方、Wntシグナルの新たな制御機構も見いだしつつある。まず、ヒトHEK293細胞やHeLa細胞をディッシュ上で低密度で培養した際にはWntシグナルが効果的に伝達されるが、高密度で培養した際にはWntシグナルの伝達が抑制されることを発見した。詳細な解析の結果、高密度培養下では、Wntシグナルの転写因子Tcf/Lefの一種が分解されており、このためシグナル伝達が低下したことがわかった。また、大腸がん細胞株では、この培養密度依存的なTcf/Lefの分化機機構が破綻しており、高密度培養でもシグナルが強く伝達された。おそらくこのシステムは組織の恒常性維持に重要な役割を果たしており、その破綻はがん発生の一因となる可能性が考えられる。