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脱ユビキチン化酵素とインスリン受容体基質の相互作用が癌細胞の形質発現に果たす役割

去泛素酶和胰岛素受体底物之间的相互作用在癌细胞表达中的作用

基本信息

批准号：
13J07852
负责人：
吉原英人
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J07852/
关键词：
IGF IRS ubiquitin DUB がん

项目摘要

私はインスリン、インスリン様成長因子(IGF)の細胞内シグナルを仲介する分子、インスリン受容体基質(IRS)の量制御機構に着目し、それを介したインスリン/IGFの応答性調節機構の解明を目的に研究を進めてきた。本年度は、IRSの下流分子の活性の阻害やIGFシグナルのフィードバック機構の破綻によりIRSが高発現し、シグナルが過増強されている癌細胞を探索するため、1. mTOR阻害剤rapamycinで前処理後、IGFで刺激したがん細胞におけるAktのリン酸化の検討、2. IGFで刺激したがん細胞におけるUSP7とIRSの相互作用の解析、を行った。その結果、ヒト前立腺がん由来細胞DU145において、rapamycinの前処理によりAktのリン酸化が亢進した。しかし、USP7阻害剤P5091の処理によりIRSの量が減少した細胞においても、rapamycin処理によるAktのリン酸化の亢進が見られたことから、この細胞においてはIRSの量制御を介さずにIGFシグナルが過増強されると結論した。一方IGF刺激によりUSP7とIRSの相互作用が変動しない細胞としてヒト前立腺がん由来細胞PC3を見出した。この細胞では、IGF刺激によるUSP7のIRSからの解離やIRSの分解が観察されず、また、IRSの発現抑制によりDNA合成が顕著に抑制された。これらのことから、PC3細胞においてIGFシグナルのフィードバック機構が破綻→USP7とIRSの相互作用が維持→IRSの脱ユビキチン化が促進→IRSの量が増加→IGFシグナルが過増強される→がんの形質獲得、維持という機構が働いていると考えられた。この機構の発見は、癌の形質獲得・維持に重要な役割を担うIGF活性の修飾機構の一端を明らかにできたという点で基礎研究としての意義が極めて高く、また、IGFシグナル・活性が過増強されているがんの治療につながる重要な研究成果だと考えられる。

The study of molecular, receptor matrix (IRS) regulatory mechanisms for intracellular growth factor (IGF) response regulation is progressing. This year, the inhibition of IRS downstream molecular activity, IGF system and mechanism of defects, IRS high detection, IGF system and excessive enhancement of cancer cells were explored. mTOR inhibitor rapamycin pretreatment, IGF stimulation, cell acidification, 2. IGF stimulates cellular processes, USP7, and IRS interactions. As a result, the production of rapamycin from DU145 cells was increased by pretreatment with Akt. In addition, the amount of IRS decreased under the treatment of USP7 inhibitor P5091, and the amount of Akt increased under the treatment of rapamycin. The interaction between IGF and USP7 and IRS was observed in cells derived from IGF and PC3. These cells respond to IGF stimulation by detecting IRS dissociation, inhibiting IRS production, and inhibiting DNA synthesis. The interaction between USP7 and IRS is maintained → IRS deregulation is promoted → IRS quantity is increased → IGF deregulation is increased → IGF deregulation is enhanced → IGF deregulation is obtained → IGF deregulation is maintained →IRS deregulation is promoted →IRS quantity is increased → IGF deregulation is increased → IGF deregulation is enhanced → IGF deregulation is obtained → IGF deregulation is maintained → IRS deregulation is promoted → IRS deregulation is enhanced → IGF deregulation is enhanced → IGF deregulation is obtained → IGF deregulation is maintained → IRS deregulation is promoted → IRS quantity is increased → IGF deregulation is enhanced → IGF deregulation is obtained → IGF deregulation is maintained → IRS deregulation is promoted → IRS deregulation The significance of basic research on the development of this mechanism, the acquisition and maintenance of cancer quality, the modification of IGF activity, and the important research results in the treatment of cancer are discussed.