肺高血圧症の病態に、インスリン分泌促進ホルモン、およびその分解酵素は関与するか？

胰岛素促分泌剂及其降解酶是否与肺动脉高压的病理有关？

• 批准号: 15K09684
• 负责人: 細川 奨
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15K09684/
• 关键词: 肺高血圧症の改善; GLP-1受容体作動薬; DPP-4阻害薬

本研究は、インスリン分泌促進ホルモンであるGLP-1、およびその分解酵素DPP-4が、肺高血圧症の病態に果たす役割を検討し、創薬への可能性を探るものである。以下に研究結果を示す。(1)生存率他；ラットにモノクロタリン(MCT)を皮下注射し肺高血圧症モデルを作成した。MCT群、MCT + リラグルチド(GLP-1受容体作動薬)、MCT + アログリプチン(DPP-4阻害薬)、MCT+ リラグルチド + アログリプチンにおいて、MCT投与開始30日での生存率は、各々5%、60%、45%、65%、また心臓カテーテル検査による右室圧は、各々25.4±1.4、85.9±1.2、25.9±1.6、33.0±4.1、34.7±4.0mmHgと、治療群で著明に改善した。免疫組織化学染色では、肺小動脈において、MCT群で認めた中膜の著明な肥厚が、治療群では多数の血管で軽快した。(2)遺伝子発現；各群の肺組織を、定量PCRを用い、肺高血圧症に関与する遺伝子(35種類)の発現量を検討した。リラグルチド、アログリプチン投与群いずれも、塩基性線維芽細胞成長因子(FGF2)、プラスミノゲン活性化抑制因子がMCT群での上昇に比べ軽減した。一方で、電位依存性カリウムチャネル、カベオリン1は、MCT群に比べ軽度の減少にとどまった。またリラグルチド群では、組織因子の発現が抑制され、アログリプチン群では、CD28、CD86といったT細胞共刺激因子がMCT群で上昇、アログリプチン群で軽減した。(3)共培養；FGF2で刺激した肺動脈平滑筋細胞とJurkat-CD26細胞株を共培養したところ、Jurkat-parent株との共培養に比べ、強い細胞増殖を示した。今後は、作用機序をさらに解明するために、研究計画に基づき検討していく予定である。

This study aims to explore the role of GLP-1, DPP-4, and the pathogenesis of pulmonary hypertension. The following results are presented. (1)Survival rate is determined by subcutaneous injection of MCT to patients with pulmonary hypertension. MCT group, MCT + classification group (GLP-1 receptor actuator), MCT + receptor The survival rates of DPP-4 inhibitor, MCT+ RCT + R Immunohistochemical staining showed that the pulmonary arterioles were hypertrophic, and the MCT group showed that most of the vessels were hypertrophic. (2)The detection of genes in lung tissues, quantitative PCR, pulmonary hypertension and the detection of genes (35 species) were discussed. The increase of MCT group was significantly lower than that of MCT group, which was mainly due to the increase of FGF2 and FGF3 activity. In one case, the potential-dependent ratio of the MCT group is reduced. T-cell costimulators CD28 and CD86 increased and T-cell costimulators decreased in the MCT group. (3)Co-culture; FGF2 stimulation of smooth muscle cells and Jurkat-CD26 cell line co-culture; Jurkat-parent line co-culture; and strong cell proliferation. The future mechanism of action will be clarified and the research plan will be discussed.

项目成果

The synergistic effects of Incretin-related drugs for the treatment of pulmonary arterial hypertension.

肠促胰岛素相关药物治疗肺动脉高压的协同作用。

• 发表时间: 2015
• 作者: Hosokawa S;Haraguchi G;Maejima Y;Doi S;Isobe M.
• 通讯作者: Isobe M.