新規インターフェロンλ４遺伝子が関わるウイルス肝炎治療抵抗性機序の解明

阐明新型干扰素λ4基因对病毒性肝炎治疗的耐药机制

• 批准号: 26460986
• 负责人: 櫻井 幸
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-26460986/
• 关键词: IFN応答性; ウイルス肝炎; 自然免疫

申請者らは、IFN治療によるHCV排除にはRIG-I/IPS-1依存性自然免疫とIFN応答性が関与し、それに対するHCVの逃避機構が治療効果に関連することを明らかとしてきた。本研究では自然免疫系を基軸としたHCV及びHBVの治療抵抗性の機序を発展的に解明するために、特にIFNλ4に注目し、平成２７年度は以下の検討を行った。(1)肝及び末梢血単核球におけるIFNλ4遺伝子の発現解析と臨床的意義の解明：IFNλ4及びIFNλ4遺伝子より転写されるスプライシング・バリアントであるp107、p131、p170、及びmajor alleleに起因するp124、p143それぞれの発現プラスミドを構築し、HCV/HBV増殖・培養系を用いて強制発現系による自然免疫系遺伝子及びISGの発現とHCV増殖に与える影響を解析しHCV・HBV増殖/培養系にて解析を行った。(2)次世代シーケンサーを用いたB型肝炎におけるIFNλ4のIFN不応性への関与とHBVの自然免疫変調作用の分子機構の解明：B型肝炎ウイルスの宿主細胞へのゲノム挿入部位に関する網羅的な解析を行い、報告した（Kawai-Kitahata et al, J Gastroenterol, 2015)。(3)HCV・HBVの自然免疫逃避機構に関わるウイルス遺伝子変異の与える影響及びウイルス蛋白の機能解析：HCV1b感染培養系により、ウイルス蛋白の変異がウイルス増殖に与える影響を解析し、報告した（Taniguchi et al, J Clin Transl Hepatol, 2016)。

申请人表明，RIG-I/IPS-1依赖性的先天免疫和IFN反应性通过IFN治疗消除HCV，HCV的逃逸机制与治疗功效有关。在这项研究中，为了基于先天免疫系统发展HCV和HBV治疗耐药性的机制，我们特别关注IFNλ4，并在2015年进行了以下考虑。（1）对肝脏中IFNλ4基因的表达分析，对肝脏中的IFNλ4基因的表达分析，并在周围血液单核细胞和临床上的临床质量跨度：P124的临床效率：P124的表达：P124。通过IFNλ4和IFNλ4基因构建，使用HCV/HBV增殖和培养系统分析了先天免疫系统基因和ISG的表达以及对HCV增殖和HCV增殖的影响。 （2）使用下一代测序仪阐明丙型肝炎中IFNλ4的分子机制以及HBV的先天免疫调节作用：对基因组插入的位点进行了详尽的分析，并报告了基因组插入的位点，并报告了肝炎病毒的宿主细胞（Kawai-Kitahata et al gastroenterololol，2015）。 （3）与HCV和HBV先天免疫逃逸机制有关的病毒基因突变的影响以及病毒蛋白的功能分析：我们分析并报道了病毒蛋白突变对使用HCV1B感染的培养系统的病毒蛋白突变对病毒增殖的影响（Taniguchi等，J Clin et al，J Clin Transpol Hepatol，2016年）。

项目成果

肝細胞癌の病態に関連するTERT遺伝子とB型肝炎ウイルスX蛋白の機能解析

TERT基因及乙型肝炎病毒X蛋白与肝细胞癌病理相关的功能分析

• 发表时间: 2015
• 作者: 永田紘子;朝比奈靖浩;井津井康浩;北畑富貴子;金子俊;後藤文男;大谷賢志;谷口未樹;村川美也子;新田沙由梨;渡辺貴子;櫻井幸;中川美奈;東正新;柿沼晴;田中真二;田邉稔;榎本信幸;渡辺守
• 通讯作者: 渡辺守

C型慢性肝炎治療におけるIFN不応性に関わるIL28近傍遺伝子多型(SNP)と血球内IFNλ産生能の関連

慢性丙型肝炎治疗中与IFN无效相关的IL28邻近基因多态性（SNP）与血管内IFNλ产生能力的关系

• 发表时间: 2014
• 作者: 村川美也子;朝比奈靖浩;中川美奈;後藤文男;大谷賢志;河合富貴子;谷口未樹;新田沙由梨;渡辺貴子;櫻井 幸;井津井康浩;東 正新;柿沼 晴;坂本直哉;渡辺 守
• 通讯作者: 渡辺 守

炎症性腸疾患コホートにおけるHBV再活性化の実態と再活性化及びde novo B型肝炎に関わる要因の解析

炎症性肠病队列中 HBV 再激活的实际状态以及与再激活和新发乙型肝炎相关的因素分析

• 发表时间: 2015
• 作者: 井津井康浩;永田紘子;金子俊;後藤文男;大谷賢;谷口未樹;北畑富貴子;村川美也子;渡辺貴子;櫻井幸;中川美奈;東正新;柿沼晴;大岡真也;朝比奈靖浩;渡辺守
• 通讯作者: 渡辺守

肝細胞癌の病態に関連する宿主ゲノム変異とB型肝炎ウイルスX蛋白の関連解析

宿主基因组突变与乙型肝炎病毒X蛋白与肝细胞癌病理的关系分析

• 发表时间: 2015
• 作者: 永田紘子;井津井康浩;北畑富貴子;後藤文男;大谷賢志;谷口未樹;村川美也子;新田沙由梨;渡辺貴子;中川美奈;柿沼晴;朝比奈靖浩;榎本信幸;渡辺 守
• 通讯作者: 渡辺 守

C型慢性肝炎患者におけるIFN治療応答性に関わる肝内ISG発現とIFNλ4の関連

慢性丙型肝炎患者干扰素治疗肝内ISG表达与IFNλ4的关系

• 发表时间: 2015
• 作者: 村川美也子;朝比奈靖浩;北畑富貴子;中川美奈;永田紘子;金子 俊;後藤文男;谷口未樹;大谷賢志;新田沙由梨;渡辺貴子;櫻井 幸;井津井康浩;東 正新;柿沼 晴;飯島沙幸;田中靖人;坂本直哉;渡辺 守
• 通讯作者: 渡辺 守