新規インターフェロンλ４遺伝子が関わるウイルス肝炎治療抵抗性機序の解明

阐明新型干扰素λ4基因对病毒性肝炎治疗的耐药机制

• 批准号: 26460986
• 负责人: 櫻井 幸
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-26460986/
• 关键词: IFN応答性; ウイルス肝炎; 自然免疫

申請者らは、IFN治療によるHCV排除にはRIG-I/IPS-1依存性自然免疫とIFN応答性が関与し、それに対するHCVの逃避機構が治療効果に関連することを明らかとしてきた。本研究では自然免疫系を基軸としたHCV及びHBVの治療抵抗性の機序を発展的に解明するために、特にIFNλ4に注目し、平成２７年度は以下の検討を行った。(1)肝及び末梢血単核球におけるIFNλ4遺伝子の発現解析と臨床的意義の解明：IFNλ4及びIFNλ4遺伝子より転写されるスプライシング・バリアントであるp107、p131、p170、及びmajor alleleに起因するp124、p143それぞれの発現プラスミドを構築し、HCV/HBV増殖・培養系を用いて強制発現系による自然免疫系遺伝子及びISGの発現とHCV増殖に与える影響を解析しHCV・HBV増殖/培養系にて解析を行った。(2)次世代シーケンサーを用いたB型肝炎におけるIFNλ4のIFN不応性への関与とHBVの自然免疫変調作用の分子機構の解明：B型肝炎ウイルスの宿主細胞へのゲノム挿入部位に関する網羅的な解析を行い、報告した（Kawai-Kitahata et al, J Gastroenterol, 2015)。(3)HCV・HBVの自然免疫逃避機構に関わるウイルス遺伝子変異の与える影響及びウイルス蛋白の機能解析：HCV1b感染培養系により、ウイルス蛋白の変異がウイルス増殖に与える影響を解析し、報告した（Taniguchi et al, J Clin Transl Hepatol, 2016)。

The applicant is concerned about the relationship between HCV elimination and RIG-I/IPS-1-dependent natural immunity and IFN response, and the relationship between HCV evasion and therapeutic efficacy. This study is aimed at clarifying the mechanisms underlying the development of therapeutic resistance to HCV and HBV in the natural immune system, especially IFNλ4, and reviewing the findings in 2007. (1)Analysis of IFNλ4 gene expression in liver and peripheral blood mononuclear cells and its clinical significance: IFNλ4 and IFNλ4 gene expression patterns were found on p107, p131, p170, and p124, p143, respectively, due to major allele. HCV/HBV propagation/culture system analysis of natural immune system genes and ISG development and HCV propagation/culture system analysis (2)The molecular mechanism of IFNλ4-mediated IFN γ activity and HBV natural immune regulation in the next generation of hepatitis B virus infection: analysis of the necessary entry sites in host cells of hepatitis B virus infection (Kawai-Kitahata et al, J Gastroenterol, 2015). (3) Analysis of HCV/HBV natural immune evasion mechanism related to the variation and influence of HCV/HBV gene and the function of HCV/HBV protein: Analysis of HCV/HBV infection culture system related to the variation and influence of HCV/HBV gene and HCV/HBV protein (Taniguchi et al, J Clin Transl Hepatol, 2016).

项目成果

肝細胞癌の病態に関連するTERT遺伝子とB型肝炎ウイルスX蛋白の機能解析

TERT基因及乙型肝炎病毒X蛋白与肝细胞癌病理相关的功能分析

• 发表时间: 2015
• 作者: 永田紘子;朝比奈靖浩;井津井康浩;北畑富貴子;金子俊;後藤文男;大谷賢志;谷口未樹;村川美也子;新田沙由梨;渡辺貴子;櫻井幸;中川美奈;東正新;柿沼晴;田中真二;田邉稔;榎本信幸;渡辺守
• 通讯作者: 渡辺守

C型慢性肝炎治療におけるIFN不応性に関わるIL28近傍遺伝子多型(SNP)と血球内IFNλ産生能の関連

慢性丙型肝炎治疗中与IFN无效相关的IL28邻近基因多态性（SNP）与血管内IFNλ产生能力的关系

• 发表时间: 2014
• 作者: 村川美也子;朝比奈靖浩;中川美奈;後藤文男;大谷賢志;河合富貴子;谷口未樹;新田沙由梨;渡辺貴子;櫻井 幸;井津井康浩;東 正新;柿沼 晴;坂本直哉;渡辺 守
• 通讯作者: 渡辺 守

炎症性腸疾患コホートにおけるHBV再活性化の実態と再活性化及びde novo B型肝炎に関わる要因の解析

炎症性肠病队列中 HBV 再激活的实际状态以及与再激活和新发乙型肝炎相关的因素分析

• 发表时间: 2015
• 作者: 井津井康浩;永田紘子;金子俊;後藤文男;大谷賢;谷口未樹;北畑富貴子;村川美也子;渡辺貴子;櫻井幸;中川美奈;東正新;柿沼晴;大岡真也;朝比奈靖浩;渡辺守
• 通讯作者: 渡辺守

肝細胞癌の病態に関連する宿主ゲノム変異とB型肝炎ウイルスX蛋白の関連解析

宿主基因组突变与乙型肝炎病毒X蛋白与肝细胞癌病理的关系分析

• 发表时间: 2015
• 作者: 永田紘子;井津井康浩;北畑富貴子;後藤文男;大谷賢志;谷口未樹;村川美也子;新田沙由梨;渡辺貴子;中川美奈;柿沼晴;朝比奈靖浩;榎本信幸;渡辺 守
• 通讯作者: 渡辺 守

C型慢性肝炎患者におけるIFN治療応答性に関わる肝内ISG発現とIFNλ4の関連

慢性丙型肝炎患者干扰素治疗肝内ISG表达与IFNλ4的关系

• 发表时间: 2015
• 作者: 村川美也子;朝比奈靖浩;北畑富貴子;中川美奈;永田紘子;金子 俊;後藤文男;谷口未樹;大谷賢志;新田沙由梨;渡辺貴子;櫻井 幸;井津井康浩;東 正新;柿沼 晴;飯島沙幸;田中靖人;坂本直哉;渡辺 守
• 通讯作者: 渡辺 守