新規インターフェロンλ４遺伝子が関わるウイルス肝炎治療抵抗性機序の解明

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申請者らは、IFN治療によるHCV排除にはRIG-I/IPS-1依存性自然免疫とIFN応答性が関与し、それに対するHCVの逃避機構が治療効果に関連することを明らかとしてきた。本研究では自然免疫系を基軸としたHCV及びHBVの治療抵抗性の機序を発展的に解明するために、特にIFNλ4に注目し、平成２７年度は以下の検討を行った。(1)肝及び末梢血単核球におけるIFNλ4遺伝子の発現解析と臨床的意義の解明：IFNλ4及びIFNλ4遺伝子より転写されるスプライシング・バリアントであるp107、p131、p170、及びmajor alleleに起因するp124、p143それぞれの発現プラスミドを構築し、HCV/HBV増殖・培養系を用いて強制発現系による自然免疫系遺伝子及びISGの発現とHCV増殖に与える影響を解析しHCV・HBV増殖/培養系にて解析を行った。(2)次世代シーケンサーを用いたB型肝炎におけるIFNλ4のIFN不応性への関与とHBVの自然免疫変調作用の分子機構の解明：B型肝炎ウイルスの宿主細胞へのゲノム挿入部位に関する網羅的な解析を行い、報告した（Kawai-Kitahata et al, J Gastroenterol, 2015)。(3)HCV・HBVの自然免疫逃避機構に関わるウイルス遺伝子変異の与える影響及びウイルス蛋白の機能解析：HCV1b感染培養系により、ウイルス蛋白の変異がウイルス増殖に与える影響を解析し、報告した（Taniguchi et al, J Clin Transl Hepatol, 2016)。