抗癌剤を目指したホスファターゼ阻害剤の開発

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本研究は近年、様々な疾患との関連が明らかにされつつあるホスファターゼの中でも特にDNAダメージ応答において重要な役割を果たすPPM1D（Wip1）をターゲットにした非ペプチド性阻害剤の開発を目指したものである。非ペプチド性阻害剤は申請当時に最も高い阻害活性を示したチオエーテル環化ペプチドcyclo(F-pS-I-pY-DDC)とPPM1Dのドッキングモデルに基づきデザインした。その際、分子モデリングを利用して環状ペプチドとの立体構造を比較し、また構造最適化のスッテプにおける化学合成法を考慮して、最終的に2つの化合物をリード阻害剤としてデザインした。リード化合物の合成はコンビナトリアルケミストリーに最適な固相合成法を選択した。いずれのリード化合物も脱水縮合反応によるペプチド結合形成、還元アミノ化による2級アミンの形成、2級アミンとイソシアネートとの反応によるウレア結合形成で合成される。Fmoc-Ser(PO(OH)(OBzl))-OHのカルボン酸部位をCurtius転移反応を利用してイソシアネート体の合成を試みたが、酸アジド体の加熱還流時にリン酸基が脱離が認められたため、合成最終段階でリン酸基を導入する方法へと変更した。Kaiserテスト及びChloranilテストの他、各合成段階の樹脂を一部脱樹脂し、逆相HPLCにより反応をモニターした。合成の各スッテプでHPLCプロファイル上で異なる保持時間のメインピークが観測された。リン酸基修飾だけを残した化合物においても同様にメインピークが観測されたため、MALDI-TOF MSにより質量分析を行ったが計算値と一致するピークは観測されなかった。今後の課題としてESI-MSなど他のイオン化法による質量分析やMS/MSによる化学構造分析が必要と考えられた。