計算機解析と有機合成、生化学的評価を融合したメタロβラクタマーゼ阻害剤の開発

结合计算机分析、有机合成和生化评价开发金属-β-内酰胺酶抑制剂

• 批准号: 22KJ0477
• 负责人: 加茂 大知
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0477/
• 关键词: 薬剤耐性菌; メタロ-β-ラクタマーゼ; 有機合成; 理論薬物設計; 構造活性相関; X線結晶構造解析; 創薬化学

薬剤耐性菌の脅威は世界的に広まっている。ペニシリンなどで知られるβ-ラクタム系抗菌薬は、臨床で広く用いられる。これらを加水分解する酵素であるβ-ラクタマーゼのうち、活性中心に亜鉛原子を持つメタロ-β-ラクタマーゼ(MBL)は、抗菌薬最後の砦と言われるカルバペネム系抗菌薬も分解し、多剤耐性菌の一因として危惧されている。病原細菌の薬剤耐性に関する問題は世界的に深刻であり、MBL阻害薬物の開発が急務である。本研究では、MBL阻害活性を示すヒット化合物の構造を改変し、MBL阻害活性の向上した新規化合物を創出した。ヒット化合物をその構造から3領域に分け、それぞれの領域の構造最適化を並行して行った。その結果、2つの領域をそれぞれ改変した化合物でMBL阻害活性の向上が見られた。化合物の構造改変には、所属研究室の強みである計算機解析によるin silicoスクリーニングを活用した。市販のソフトウェアで数百から数千の構造改変案を作成したのち、所属研究室で独自に開発した分子力場計算プログラムを用いてドッキングシミュレーションを行い、誘導体を設計した。設計した化合物の有機合成を行い、in vitroによるMBL阻害活性の評価を行った。良好なMBL阻害活性を示した化合物については、MBLの一種であるIMP-1との共結晶を取得し、X線結晶構造解析により構造活性相関を明らかにした。その結果、合成した化合物は、MBL活性中心の金属イオンへの配位と、結合ポケットにおける疎水性相互作用がMBLとの結合に寄与していた。得られた構造活性相関の知見を基に、分子動力学シミュレーションを用いて、MBL阻害の詳細なメカニズムの解析を進めた。

Resistance to bacteria and threats to the world's most vulnerable species. The β-rays are the most common antimicrobial agents in clinical practice. In addition, the enzyme of hydrolysis is β-hydroxy-3-hydroxy-3-hydroxy-4-hydroxy-3 - 3-hydroxy-3-hydroxy-4-hydroxy-3 - 3-hydroxy-4-hydroxy-4-hydroxy-3- The problem of pathogen resistance is profound in the world, and the development of MBL inhibitors is urgent. In this study, the structure of MBL inhibitors was modified and new MBL inhibitors were developed. The structure of the compound is divided into three fields, and the structure of the compound is optimized in parallel. As a result, the MBL inhibition activity of the compounds was improved. The structure of the compound is changed, and the strength of the affiliated research laboratory is analyzed by computer. Hundreds of thousands of structural modification projects have been created in the market, and the affiliated research laboratory has independently developed molecular force field calculation, application, and induction design. Design of compounds for organic synthesis, evaluation of MBL inhibition activity in vitro Good MBL resistance activity is shown in the compound, a kind of MBL is obtained by IMP-1 co-crystallization, X-ray crystal structure analysis is shown in the structural activity correlation. As a result, the synthesis of these compounds is characterized by the coordination and binding of metal ions in MBL active centers, and the interaction between MBL and water. The results show that the structure activity correlation is based on molecular dynamics, and the MBL resistance is analyzed in detail.