胸腺における制御性Ｔ細胞分化メカニズムの解明

点击翻译按钮获取中文摘要

「研究の目的」胸腺における制御性T細胞分化は自己免疫寛容に極めて重要であり、制御性T細胞分化に欠陥がある場合自己免疫疾患を発症することがヒト、マウスにおいて知られている。制御性T細胞分化は胸腺において未熟T細胞が成熟する過程でおこるが、その詳細な分子メカニズムは未知の部分が多い。本研究の目的は未熟T細胞が成熟する過程に変動する遺伝子をマイクロアレイによる網羅的遺伝子解析をすることで、胸腺における制御性T細胞分化メカニズムを解明することである。「実施した研究」分化段階の異なる3つの未熟胸腺CD4SP細胞(SP1, SP2, SP3)を精製し、マイクロアレイによる網羅的遺伝子解析により成熟に伴い発現が増加(または減少)する35個の遺伝子を得た。骨髄細胞に候補遺伝子をT細胞特異的に強発現させた骨髄キメラマウスを作成し、Lztfl1, Nedd4をT細胞特異的に強発現した骨髄キメラマウスは制御性T細胞の数、割合が変化することがわかった。今後、Lztfl1, Nedd4遺伝子の欠損マウスを作成、解析することで制御性T細胞分化メカニズムの詳細を明らかにする。胸腺に存在する抗原提示細胞は胸腺の制御性T細胞分化に必須である。胸腺B細胞は胸腺に最も多く存在する抗原提示細胞だが、その役割は明らかになっていない。胸腺B細胞を詳細に解析したところ、胸腺B細胞は末梢から胸腺へ移行し、胸腺内の自己反応性T細胞からCD40シグナルを受け取り活性化する。活性化した胸腺B細胞は異所性遺伝子発現を促すAire遺伝子を発現し、抗原特異的な胸腺未熟T細胞にネガティブセレクションを誘導するとともに、抗原特異的な制御性T細胞分化を促すことを明らかにした。