胸腺における制御性Ｔ細胞分化メカニズムの解明

阐明胸腺中调节性 T 细胞分化的机制

• 批准号: 13J09547
• 负责人: 山野 友義
• 金额: $ 1.77万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J09547/
• 关键词: 制御性T細胞; 胸腺; 胸腺B細胞; 自己寛容

「研究の目的」胸腺における制御性T細胞分化は自己免疫寛容に極めて重要であり、制御性T細胞分化に欠陥がある場合自己免疫疾患を発症することがヒト、マウスにおいて知られている。制御性T細胞分化は胸腺において未熟T細胞が成熟する過程でおこるが、その詳細な分子メカニズムは未知の部分が多い。本研究の目的は未熟T細胞が成熟する過程に変動する遺伝子をマイクロアレイによる網羅的遺伝子解析をすることで、胸腺における制御性T細胞分化メカニズムを解明することである。「実施した研究」分化段階の異なる3つの未熟胸腺CD4SP細胞(SP1, SP2, SP3)を精製し、マイクロアレイによる網羅的遺伝子解析により成熟に伴い発現が増加(または減少)する35個の遺伝子を得た。骨髄細胞に候補遺伝子をT細胞特異的に強発現させた骨髄キメラマウスを作成し、Lztfl1, Nedd4をT細胞特異的に強発現した骨髄キメラマウスは制御性T細胞の数、割合が変化することがわかった。今後、Lztfl1, Nedd4遺伝子の欠損マウスを作成、解析することで制御性T細胞分化メカニズムの詳細を明らかにする。胸腺に存在する抗原提示細胞は胸腺の制御性T細胞分化に必須である。胸腺B細胞は胸腺に最も多く存在する抗原提示細胞だが、その役割は明らかになっていない。胸腺B細胞を詳細に解析したところ、胸腺B細胞は末梢から胸腺へ移行し、胸腺内の自己反応性T細胞からCD40シグナルを受け取り活性化する。活性化した胸腺B細胞は異所性遺伝子発現を促すAire遺伝子を発現し、抗原特異的な胸腺未熟T細胞にネガティブセレクションを誘導するとともに、抗原特異的な制御性T細胞分化を促すことを明らかにした。

The purpose of this study is to understand the importance of thymic inhibition of T cell differentiation in developing immune disorders. The process of differentiation of regulatory T cells from immature T cells to mature T cells in thymus is very detailed and unknown. The aim of this study was to elucidate the molecular mechanisms involved in immature T cell maturation by analyzing the molecular mechanisms involved in T cell differentiation. "In this study," immature thymus CD4SP cells (SP1, SP2, SP3) at different differentiation stages were purified, and 35 genes were obtained from the analysis of collected genes. T cell-specific strong expression of candidate T cells was created, Lztfl1, Nedd4 and T cell-specific strong expression of candidate T cells was created, and T cell-specific strong expression of candidate T cells was created, Lztfl1, Nedd4 and T cell-specific strong expression of candidate T cells. In the future, Lztfl1, Nedd4 gene damage management system to create, analyze, and control T cell differentiation management system details The presence of thymic antigens suggests that thymic cells are essential for inhibiting T cell differentiation. Thymic B cells are the most abundant in the thymus, and antigens suggest that cells are divided into two groups: thymic B cells and thymic B cells. Thymic B cells are analyzed in detail, thymic B cells are transferred from the thymus to the thymus, and thymic T cells are activated by CD40. Activation of thymic B cells promotes the development of heterosexual T cells, and induction of antigen-specific thymic immature T cells promotes the differentiation of antigen-specific thymic immature T cells.

项目成果

Intrathymic B cell licensing for Aire expression and T cell tolerance induction

胸腺内 B 细胞许可用于 Aire 表达和 T 细胞耐受诱导

• 发表时间: 2014
• 作者: Venkatachalam N.;Yamano T.;Hemmer E.;Hyodo H.;Klshimoto H.;Soga K;安佛尚志・森山実・深津武馬;Tomoyoshi Yamano and Ludger Klein
• 通讯作者: Tomoyoshi Yamano and Ludger Klein

Analysis of factors that induce memory T cells.

诱导记忆T细胞的因素分析。

• 发表时间: 2013
• 作者: T. Soh;Y. Oki;F. Uchiumi;H. Kishimoto
• 通讯作者: H. Kishimoto

Aire expressing B cells in the thymus

Aire 在胸腺中表达 B 细胞

• 发表时间: 2013
• 作者: Yamano T.;Ishimaru N.;Klein L.
• 通讯作者: Klein L.