Charakterisierung des additiven antiviralen Effekts von Ribavirin

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Trotz des empirisch hervorragend nachgewiesenen Nutzens von Ribavirin bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C sind die genauen antiviralen Wirkmechanismen von Ribavirin bisher nicht zufriedenstellend charakterisiert. Durch die klinische Entwicklung neuer Substanzen wie Inhibitoren der HCV NS3/4A Protease und HCV NS5B Polymerase erlangt ein fundiertes Wissen zum Wirkmechanismus von Ribavirin zunehmende Bedeutung, um mögliche Interaktionen dieser Substanzen mit Ribavirin zu erkennen. Aktuellen Erkenntnissen aus Klonierungs- und Sequenzierungsarbeiten zufolge könnte die Ribavirin-induzierte Mutagenese mit der daraus resultierenden error catastrophe einen wichtigen antiviralen Wirkmechanismus darstellen. Unter Verwendung infektiöser HCVPseudopartikel und dem neuen infektiösen HCV-Zellkulturmodell soll untersucht werden, ob eine Ribavirin-induzierte Mutagenese im Falle des HCV tatsächlich zu einer herabgesetzten viral fitness führt. Weiterhin soll der Einfluss von Ribavirin auf viruskinetische Parameter des HCV RNA-Abfalls im HCV-Replikonsystem unter Behandlung mit den neuen Inhibitoren der HCV NS3/4A Protease und HCV NS5B Polymerase untersucht werden. Ebenfalls soll als potentiell neuer Wirkmechanismus der Einfluss des Ribavirin auf das antiviral wirkende, Interferon-induzierte 2´5´-OAS / RNAse L System erforscht werden. Ergebnisse des Arbeitsplans könnten zu einer substantiellen Verbesserung zukünftiger Kombinationstherapien der chronischen Hepatitis C beitragen.