Adressing the function of the Wilms tumor gene 1 (Wt1) by conditional inactivation in the mouse

通过条件性失活研究小鼠肾母细胞瘤基因 1 (Wt1) 的功能

基本信息

项目摘要

The Wilms tumor protein WT1 is an essential factor for kidney development. In humans, mutations in WT1 lead to Wilms tumor, a pediatric kidney cancer as well as to developmental anomalies affecting the urogenital tract. Inactivation of Wt1 in mice causes multiple organ defects including anomalies of gonads, heart, spleen, retina, the olfactory system and agenesis of the kidneys. Deeper insights into the functional properties of WT1 during the different phases of development are hampered by the early lethality of Wt1 knockout embryos. We have therefore generated a conditional Wt1 allele that allows the inactivation of Wt1 in a temporally and spatially controllable manner. Here we propose two different experiments. First we want to explore the molecular mechanism by which WT1 affects development, differentiation and maintenance of podocytes. The latter are highly specialized cells that form the basis for blood filtration in the glomerulus of the kidney. Wt1 will be deleted specifically in podocytes either in late embryonic development or in an inducible manner in different stages of adulthood. Second, preliminary data suggest a novel role for WT1 in very early development. We hypothesize that “maternal” WT1 is required in order to provide an environment for the developing embryo to execute the first cleavages. This hypothesis will be tested by different experimental strategies including microarrays and utilization of the conditional Wt1 knockout mouse.
Wilms肿瘤蛋白WT1是肾脏发育的重要因子。在人类中,WT1突变可导致Wilms肿瘤(一种小儿肾癌)以及影响泌尿生殖道的发育异常。小鼠Wt1失活会导致多个器官缺陷,包括性腺、心脏、脾脏、视网膜、嗅觉系统和肾脏发育不全。WT1基因敲除胚胎的早期致死性阻碍了对不同发育阶段WT1功能特性的深入了解。因此,我们产生了一个条件Wt1等位基因,允许Wt1以时间和空间可控的方式失活。这里我们提出两个不同的实验。首先,我们想探索WT1影响足细胞发育、分化和维持的分子机制。后者是高度特化的细胞,形成肾小球血液过滤的基础。Wt1会在胚胎发育晚期或成年期不同阶段以诱导方式在足细胞中特异性删除。其次,初步数据表明WT1在非常早期的发育中具有新的作用。我们假设,为了给发育中的胚胎提供进行第一次切割的环境,“母体”WT1是必需的。这一假设将通过不同的实验策略进行验证,包括微阵列和使用条件Wt1敲除小鼠。

项目成果

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