Analyse früher molekularer Veränderungen im Genom arsenexponierter humaner Urothelzellen in Abhängigkeit von der zellulären Aufnahme und der Biotransformation einzelner Arsenspezies

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Anorganisches Arsen ruft nach Aufnahme in den Organismus und partieller Methylierung neben malignen Hautveränderungen und Lungentumoren hauptsächlich Harnblasentumore hervor. Die Mechanismen der Tumorentstehung sind weitgehend unbekannt. In dem geplanten Vorhaben sollen die Aufnahme, die subzelluläre Verteilung, die Ausschleusung sowie die intrazelluläre Biotransformation von Arsenverbindungen in Urothelzellen im Vergleich zu Hepatozyten untersucht und Veränderungen auf molekularbiologischer Ebene erfasst werden. Dabei sollen primär die Fragen beantwortet werden: (1) Welchen Beitrag leisten die einzelnen Arsenspezies zur Harnblasenkanzerogenität, (2) tragen die Arsenspezies im Blut oder im Urin zur Tumorentstehung in der Harnblase bei und (3) über welche Mechanismen kommt es zur malignen Entartung der Urothelzellen. Anhand ausgewählter Blasenkrebs-assoziierter Gene soll überprüft werden, ob diese auch in humanen Urothelzellen nach relativ kurzer Expositionszeit in Abhängigkeit von der Arsenspezies eine veränderte Expression zeigen. Falls eine Veränderung nachweisbar ist, sollen die auslösenden Faktoren und die Folgen auf verschiedenen molekularen Ebenen näher analysiert werden: Aus den Ergebnissen des geplanten Projektes werden grundlegende Erkenntnisse zur Entstehung von arsenvermittelten malignen Veränderungen des Harnblasenepithels erwartet.