Identifikation früher Methylierungsereignisse in der Pathogenese akuter myeloischer Leukämien

急性髓系白血病发病机制中早期甲基化事件的鉴定

• 批准号: 82633908
• 负责人: Privatdozent Dr. Rainer Claus
• 金额: --
• 依托单位: II. Medizinische Klinik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/82633908?language=en
• 关键词: Identifikation; fr; her; Methylierungsereignisse; der

DNA-Methylierung ist ein zentraler, vielfältig interagierender Mechanismus der epigenetischen Genregulation, der in der Pathogenese von Leukämien eine wichtige Rolle einnimmt. Bisher ist wenig über die Entstehung von aberrant hypermethylierten Arealen bekannt. Aktuelle Hypothesen postulieren, dass DNA-Methylierungsvorgänge frühe Ereignisse in der Leukämogenese direkt im Anschluss an genetische Aberrationen und die Aktivierung onkogener Proteine sind. Projektziel ist die Charakterisierung der Dynamik, Lokalisation, Verteilung und Ausbreitung von Hypermethylierung in der Genese akuter myeloischer Leukämien (AML). Hierzu wird in einem Mausmodell mit gradueller Reduktion der Aktivität des Transkriptionsfaktors PU.1 ein der humanen AML äußerst ähnliches Krankheitsbild induziert und die zeitliche und örtliche Koordination aberranter Methylierungsereignisse mittels Restriction Landmark Genomic Scanning (RLGS) zu verschieden Zeitpunkten der Leukämogenese bestimmt. Verteilungsmuster werden biomathematisch analysiert, die differentiell methylierten Sequenzabschnitte kloniert und identifiziert. Die im Mausmodell identifizierten früh methylierten Gene werden in humanen leukämischen Blasten verschiedener (zytogenetischer) AML-Subtypen evaluiert. Methylierungsereignisse an identifizierten Genen werden mit klinischen Parametern und charakteristischen molekularen Defekten korreliert. Hierdurch soll die Rolle von Hypermethylierung in der Leukämogenese von AML vertieft und damit die Möglichkeiten der gezielteren (epigenetisch) therapeutischen Intervention erweitert werden.

DNA甲基化是一个中心，是表观遗传学遗传调节的重要内在机制，在白血病病原体中起着重要作用。Bisher认为异常的高甲基化区域可能会导致疾病。根据这一假设，DNA甲基化在白血病发生中的作用是一种遗传变异，而蛋白质则是一种激活剂。基因型急性髓系白血病（AML）中高甲基化的动力学、局部化、Verteilung和Ausbreitung特征的研究。在人类AML中，通过逐步降低PU.1转录因子的活性，并通过限制性标志基因组扫描（RLGS）进行甲基化标记基因组扫描（Restriction Landmark Genomic Scanning，RLGS），以验证白血病发生的Zeitpunkten。Verteilungsmuster韦尔登生物数学分析，差异甲基序列克隆和鉴定。人类白血病急变（zytogenetischer）AML-亚型评估中甲基化基因韦尔登的Mausmodell鉴定。甲基化合物可通过线性参数和分子特征识别基因韦尔登。因此，高甲基化在急性髓细胞白血病中的作用和表观遗传学干预治疗的作用是韦尔登的关键。