Identifikation früher Methylierungsereignisse in der Pathogenese akuter myeloischer Leukämien

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DNA-Methylierung ist ein zentraler, vielfältig interagierender Mechanismus der epigenetischen Genregulation, der in der Pathogenese von Leukämien eine wichtige Rolle einnimmt. Bisher ist wenig über die Entstehung von aberrant hypermethylierten Arealen bekannt. Aktuelle Hypothesen postulieren, dass DNA-Methylierungsvorgänge frühe Ereignisse in der Leukämogenese direkt im Anschluss an genetische Aberrationen und die Aktivierung onkogener Proteine sind. Projektziel ist die Charakterisierung der Dynamik, Lokalisation, Verteilung und Ausbreitung von Hypermethylierung in der Genese akuter myeloischer Leukämien (AML). Hierzu wird in einem Mausmodell mit gradueller Reduktion der Aktivität des Transkriptionsfaktors PU.1 ein der humanen AML äußerst ähnliches Krankheitsbild induziert und die zeitliche und örtliche Koordination aberranter Methylierungsereignisse mittels Restriction Landmark Genomic Scanning (RLGS) zu verschieden Zeitpunkten der Leukämogenese bestimmt. Verteilungsmuster werden biomathematisch analysiert, die differentiell methylierten Sequenzabschnitte kloniert und identifiziert. Die im Mausmodell identifizierten früh methylierten Gene werden in humanen leukämischen Blasten verschiedener (zytogenetischer) AML-Subtypen evaluiert. Methylierungsereignisse an identifizierten Genen werden mit klinischen Parametern und charakteristischen molekularen Defekten korreliert. Hierdurch soll die Rolle von Hypermethylierung in der Leukämogenese von AML vertieft und damit die Möglichkeiten der gezielteren (epigenetisch) therapeutischen Intervention erweitert werden.