Einfluss von Chaperonen und oxidativem Stress auf Mallorykörperentstehung

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Proteinaggregate kommen bei Erkrankungen vor, die mit erhöhtem oxidativen Stress und Proteinfehlfaltung einhergehen. So werden z. B. Mallorykörper (MK) bei Menschen mit alkoholischer und nicht-alkoholischer Steatohepatitis oder bei Mäusen beobachtet, die für 2-5 Monate mit 3,5- iethoxycarbonyl-1,4-Dihydrocollidin (DDC) gefüttert wurden. Unser Antrag hat vor, den Stellenwert von oxidativen Stress und Proteinfehlfaltung in der MK-Entstehung zu untersuchen. Die Vorarbeiten haben gezeigt, dass DDC-Behandlung eine verminderte Synthese und/oder langanhaltende Modifikationen der Chaperone Hsp60,70,72, GRP75, GRP78 sowie funktionelle Beeinträchtigung von Hsp70 induziert, und damit vermehrte Protein-Fehlfaltung bewirken kann. Dieses Vorhaben soll die funktionellen Defekte weiterer Chaperone und deren Persistenz charakterisieren sowie die gewonnenen Erkenntnisse in humanen MK-bildenden Erkrankungen validieren. Zudem soll der Einfluss des oxidativen Stresses auf die MK-Entstehung untersucht werden, indem Mäuse mit DDC/Antioxidanzien oder DDC/hochfettiger Diät behandelt werden. Die Parameter des oxidativen Stresses (S-Adenosylmethionin/-homozystein, Glutathion, Malondialdehyd u.a.) und der Leberzellschädigung werden evaluiert. Wir hoffen, dass unsere Erkenntnisse zum Verständis der Pathophysiologie von Erkrankungen beitragen können, die mit Aggregatbildung einhergehen.