リポカリン分子に着目した金属カドミウム慢性毒性発現機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

申請者は前年度までに、雄性のC8γ欠損（KO）マウスに急性毒性用量のCdを単回投与すると、Cdによる劇症肝炎病変が野生型と比較して軽減されることを見出した。さらに、無処置の雄性KOマウスの肝臓では、Cdを曝露していないにも関わらず、Cdの毒性防御因子としての機能を有するメタロチオネイン（MT）遺伝子の発現上昇が見られたことから、 KOマウスにおけるCd肝毒性防御機構には、C8γ欠損に伴って生じたMTの発現上昇が関与している可能性が考えられた。本年度は、C8γ欠損によるMT誘導のメカニズムおよび、Cd誘発性の肝毒性軽減のメカニズム解明を目的に解析を行った。はじめに、C8γの欠損によるCdの毒性発現軽減の性差を明らかにする目的で、雌性マウスに対して急性毒性用量のCdを単回投与して検討を行った。その結果、 肝臓における劇症肝炎病変は野生型とKO間で差が認められず、血中の肝逸脱酵素（ASTおよびALT）量についても野生型と同程度であった。また、無処置マウス肝臓におけるMT遺伝子の発現についてもKOにおける発現上昇は認められなかった。Cdの動態におけるC8γ欠損の影響を探る目的で、肝臓のCd蓄積量を誘導結合プラズマ発光分析法（ICP-MS）で定量したところ、雄では、Cdを曝露していない溶媒投与時においてKOでCd蓄積量の有意な増加が認められたが、雌では野生型とKOでCd蓄積量に差が認められなかった。一方でCd曝露時においては、雄においても野生型－KO間でCd蓄積量の差が認められなくなった。 飼料中には一定量のCdが含まれると考えられることから、雄においては、平常状態における肝臓のCd蓄積がC8γの欠損により変動する可能性が考えられた。また前年度までに得られた結果を踏まえると、このCdの蓄積がMTの発現上昇を引き起こした可能性が考えられた。