Exploring the mechanisms of synaptic dysfunction related to loss-of-TDP-43 function in the pathogenesis of ALS/FTLD

探索 ALS/FTLD 发病机制中与 TDP-43 功能丧失相关的突触功能障碍机制

• 批准号: 22K15707
• 负责人: 李 佳益
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-02-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15707/
• 关键词: TDP-43; シナプス; ニューロン; ミクログリア; ALS; FTLD

シナプスの形成と除去は中枢神経系の発達過程のみならず、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭葉変性症（FTLD）など多くの神経変性疾患において重要な役割を担っている。最近の研究では、神経細胞におけるTDP-43の機能喪失がALS/FTLDの神経変性の主要な原因であることが示されている。また、シナプスの除去にはミクログリアが重要な役割を担っていることが多くの研究で示されている。本研究はTDP-43によるシナプス可塑性制御のメカニズムとTDP-43によって制御されるミクログリアの役割に注目し、ALSの新たな治療標的の同定を目指している。我々はこれまでにTDP-43flox マウスとニューロン特異的にCre を発現するCamKII-Cre マウスを交配し前脳ニューロン特異的TDP-43ノックアウトマウス（TDP-43cKOマウス）を作成している。TDP-43cKOマウスではニューロンの減少や軸索の変性は生じず、シナプスの減少が観察された。ニューロン特異的トランスクリプトーム解析により、TDP-43によって制御されシナプス可塑性やニューロンとミクログリアの相互作用に関連する遺伝子を複数同定した。また、免疫染色を用いてTDP-43cKOマウスのミクログリアの形態変化が確認でき、更に、変化したミクログリアはM1ではなくM2が増加したことがわかった。今後はニューロンのTDP-43がミクログリアをどのように制御しているのかを解析する予定である。

突触的形成和去除不仅在中枢神经系统的发育过程中起着重要作用，而且在许多神经退行性疾病中，例如肌萎缩性侧面硬化症（ALS）和额颞叶变性（FTLD）。最近的研究表明，TDP-43在神经元中的功能丧失是ALS/FTLD中神经变性的主要原因。此外，许多研究表明，小胶质细胞在突触去除中起重要作用。这项研究的重点是TDP-43对突触可塑性调节的机理以及TDP-43调节的小胶质细胞的作用，旨在鉴定ALS的新治疗靶标。我们以前已经与CAMKII-CRE小鼠配对TDP-43FLOX小鼠，这些小鼠专门在神经元中表达神经元，以创建前脑神经元特异性TDP-43敲除小鼠（TDP-43CKO小鼠）。 TDP-43CKO小鼠中没有神经元或轴突变性的降低，并且观察到突触的降低。神经元特异性转录组分析鉴定了由TDP-43调控的多个基因，并与突触可塑性和神经元小胶质细胞相互作用有关。此外，免疫染色证实了TDP-43CKO小鼠中小胶质细胞的形态，并且进一步发现，小胶质细胞的改变增加了M2，而不是M1。将来，我们将分析神经元TDP-43如何调节小胶质细胞。