Exploring the mechanisms of synaptic dysfunction related to loss-of-TDP-43 function in the pathogenesis of ALS/FTLD

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シナプスの形成と除去は中枢神経系の発達過程のみならず、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭葉変性症（FTLD）など多くの神経変性疾患において重要な役割を担っている。最近の研究では、神経細胞におけるTDP-43の機能喪失がALS/FTLDの神経変性の主要な原因であることが示されている。また、シナプスの除去にはミクログリアが重要な役割を担っていることが多くの研究で示されている。本研究はTDP-43によるシナプス可塑性制御のメカニズムとTDP-43によって制御されるミクログリアの役割に注目し、ALSの新たな治療標的の同定を目指している。我々はこれまでにTDP-43flox マウスとニューロン特異的にCre を発現するCamKII-Cre マウスを交配し前脳ニューロン特異的TDP-43ノックアウトマウス（TDP-43cKOマウス）を作成している。TDP-43cKOマウスではニューロンの減少や軸索の変性は生じず、シナプスの減少が観察された。ニューロン特異的トランスクリプトーム解析により、TDP-43によって制御されシナプス可塑性やニューロンとミクログリアの相互作用に関連する遺伝子を複数同定した。また、免疫染色を用いてTDP-43cKOマウスのミクログリアの形態変化が確認でき、更に、変化したミクログリアはM1ではなくM2が増加したことがわかった。今後はニューロンのTDP-43がミクログリアをどのように制御しているのかを解析する予定である。