Exploring the mechanisms of synaptic dysfunction related to loss-of-TDP-43 function in the pathogenesis of ALS/FTLD

探索 ALS/FTLD 发病机制中与 TDP-43 功能丧失相关的突触功能障碍机制

• 批准号: 22K15707
• 负责人: 李 佳益
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-02-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15707/
• 关键词: TDP-43; シナプス; ニューロン; ミクログリア; ALS; FTLD

シナプスの形成と除去は中枢神経系の発達過程のみならず、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭葉変性症（FTLD）など多くの神経変性疾患において重要な役割を担っている。最近の研究では、神経細胞におけるTDP-43の機能喪失がALS/FTLDの神経変性の主要な原因であることが示されている。また、シナプスの除去にはミクログリアが重要な役割を担っていることが多くの研究で示されている。本研究はTDP-43によるシナプス可塑性制御のメカニズムとTDP-43によって制御されるミクログリアの役割に注目し、ALSの新たな治療標的の同定を目指している。我々はこれまでにTDP-43flox マウスとニューロン特異的にCre を発現するCamKII-Cre マウスを交配し前脳ニューロン特異的TDP-43ノックアウトマウス（TDP-43cKOマウス）を作成している。TDP-43cKOマウスではニューロンの減少や軸索の変性は生じず、シナプスの減少が観察された。ニューロン特異的トランスクリプトーム解析により、TDP-43によって制御されシナプス可塑性やニューロンとミクログリアの相互作用に関連する遺伝子を複数同定した。また、免疫染色を用いてTDP-43cKOマウスのミクログリアの形態変化が確認でき、更に、変化したミクログリアはM1ではなくM2が増加したことがわかった。今後はニューロンのTDP-43がミクログリアをどのように制御しているのかを解析する予定である。

In addition, the development of neurodegenerative diseases, including ALS and FTLD, is important in many neurodegenerative diseases. Recent studies have shown that loss of TDP-43 function in neurons is the main cause of ALS/FTLD neurosis. In addition to the above, it is also necessary to study and eliminate the important problems in the field of education. The aim of this study is to identify new therapeutic targets for ALS by studying the regulation of TDP-43 plasticity. TDP-43flox and Cre-1 are the first to be discovered by CamKII-Cre-1 before mating. TDP-43cKO TDP-43 is a complex molecule associated with the interaction between TDP-43 and TDP-43. Immunostaining for TDP-43cKO was used to confirm the morphological changes in M1 and M2. The TDP-43 is now available to control and analyze the future.