ライブイメージングとメタボロミクス解析の統合による腸腫瘍形成機構の解明

大腸癌をはじめとする悪性腫瘍においては糖代謝や脂質代謝といった様々な代謝経路が発癌過程で変化することが知られている。本研究では腸腫瘍形成における代謝ネットワークの変化を明らかにし、大腸癌の新規治療戦略の確立の一助となる事を目的としている。本年度は腸上皮特異的にAtypical PKCを欠損したマウスでは鋸歯状病変を発生するという受入研究機関での先行研究を発展的に基づき、鋸歯状病変において変化している経路を同定することを目指した。このために、鋸歯状病変の網羅的遺伝子発現解析を行い、正常腸上皮と比較して鋸歯状病変ではコレステロール代謝に関与する遺伝子群が最も大きく変化している事が明らかとなった。特にコレステロール生合成に関与する遺伝子群の発現変化が認められたことから、鋸歯状病変における脂質生合成を定量的に評価するために、重水素を標識とした代謝追跡実験をAtypical PKCを欠損したマウスおよび正常マウスに対して施行した。腸上皮特異的にAtypical PKCを欠損したマウスから発生した鋸歯状病変では有意にコレステロール合成が亢進していた一方、脂肪酸生合成には明らかな変化は認められなかった。さらに、腫瘍部だけでなく、非腫瘍部においても正常上皮よりコレステロールの生合成が上昇していることが明らかとなった。以上のことから、コレステロール生合成による代謝変化はatypical PKCを欠損した腸上皮で普遍的に認められる変化であると考えられた。

大腸癌をはじめとする悪性腫瘍においては糖代謝や脂質代謝といった様々な代謝経路が発癌過程で変化することが知られている。本研究では腸腫瘍形成における代謝ネットワークの変化を明らかにし、大腸癌の新規治療戦略の確立の一助となる事を目的としている。本年度は腸上皮特異的にAtypical PKCを欠損したマウスでは鋸歯状病変を発生するという受入研究機関での先行研究を発展的に基づき、鋸歯状病変において変化している経路を同定することを目指した。このために、鋸歯状病変の網羅的遺伝子発現解析を行い、正常腸上皮と比較して鋸歯状病変ではコレステロール代謝に関与する遺伝子群が最も大きく変化している事が明らかとなった。特にコレステロール生合成に関与する遺伝子群の発現変化が認められたことから、鋸歯状病変における脂質生合成を定量的に評価するために、重水素を標識とした代謝追跡実験をAtypical PKCを欠損したマウスおよび正常マウスに対して施行した。腸上皮特異的にAtypical PKCを欠損したマウスから発生した鋸歯状病変では有意にコレステロール合成が亢進していた一方、脂肪酸生合成には明らかな変化は認められなかった。さらに、腫瘍部だけでなく、非腫瘍部においても正常上皮よりコレステロールの生合成が上昇していることが明らかとなった。以上のことから、コレステロール生合成による代謝変化はatypical PKCを欠損した腸上皮で普遍的に認められる変化であると考えられた。