小頭症原因遺伝子DONSONによる中心体制御機構と疾患発症機構の解明

阐明小头畸形基因 DONSON 的中心体控制机制和疾病发病机制

• 批准号: 22KJ0687
• 负责人: 松橋 恭平
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0687/
• 关键词: 中心体; 小頭症; 中心体増加; 中心小体間結合維持

中心体は動物細胞内小器官の1つで、細胞分裂の際、紡錘体形成・染色体分配の司令塔として機能する。中心体は1細胞周期に1回のみ複製され、これによって中心体数が2つに保たれ、二極紡錘体による染色体分配が保証される。しかし、細胞分裂で染色体が2つの娘細胞に正確に分配されるには、起点となる中心体だけでなく、DNA自体も1細胞周期に1回のみ複製される必要がある。これまでに、中心体とDNAは両者の複製を協調的に制御しあっていると考えられてきた。本研究では、DNA複製因子のDONSON (DOwnstream Neighbor of SON)が適切な中心体数の維持にも重要であることを見出し、その詳細な制御機構の解析を行った。中心体は母中心小体と娘中心小体の対を中核としており、1細胞周期に1回、母から娘が複製される。正常細胞では、分裂期の後期に娘中心小体が母から解離し、次の細胞周期で母中心小体として機能する。一方DONSONを発現抑制した細胞では、分裂期に入る前に娘中心小体が母から解離しており、これが中心体数増加の原因であるとわかった。これらの結果から、DNA 複製制御因子 DONSON が、中心小体間の結合制御を介して適切な細胞分裂に寄与することが明らかとなった。また、DONSON遺伝子の変異は小頭症という頭部の大きさがWHOの基準値より小さい状態で生まれる遺伝性疾患の原因として知られており、DONSON発現抑制による中心小体間結合の解離とそれに伴う中心体増加は、DONSON遺伝子に変異が入ったMPD患者の細胞においても同様に確認された。このことから、DONSONの変異による中心小体の早期解離が引き起こす細胞分裂の異常が疾患発症の原因である可能性が新たに提示された。

Centrosome で small organ <s:1> 1 で within animal cells, cell division <s:1>, spindle formation and chromosome distribution <s:1> command tower と て function する. Centrosome は cell cycle に 1 back の み copy さ れ, こ れ に よ っ て centrosome number 2 つ が に bartender た れ, diode spindle に よ る chromosome allocation が さ れ る. し か し, cell division で chromosome 2 つ が の niang cells に に right allocation さ れ る に は, beginning と な る centrosome だ け で な く, DNA autologous も cell cycle に 1 back の み copy さ れ る necessary が あ る. The <s:1> れまでに and centrosome とDNA と are the <s:1> replication を coordinated に control ると あって ると ると ると examination えられて た た た. This study で は, DNA replication factor の DONSON (DOwnstream Neighbor of SON) が appropriate な centrosome number の maintain に も important で あ る こ と を see し, そ の detailed analytical line を っ な system royal institution の た. The centrosome is を, the mother centrosome is と, and the mother centrosome is が. It replicates される against the を midnucleus と <s:1> てお を, 1 cell cycle に1 time, and the mother ら ら and mother が. Normal cells で で, に in the later stage of the <s:1> division phase に, the female centrosome が, the female ら ら dissociated <s:1>, and in the sub-<s:1> cell cycle で, the female centrosome と て function する. Party DONSON を 発 now inhibit し た cells で は に niang center before, split phase に る corpuscle が mother か ら dissociation し て お り, こ れ が centrosome number raised の requirement by reason で あ る と わ か っ た. こ れ ら の results か ら, DNA replication suppression factor DONSON が, center corpuscle の combination system between imperial を interface し て appropriate な cell division に send す る こ と が Ming ら か と な っ た. ま た, DONSON but 伝 の - different は capitulum disease と い う の big head き さ が WHO の benchmark numerical よ り small さ い state で raw ま れ る heritage 伝 disorder の reason と し て know ら れ て お り, DONSON 発 now inhibit に よ る center combining の dissociation between corpuscle と そ れ に with う centrosome raised は, DONSON heritage 伝 son に - different が into っ た MP The <s:1> cells of patient D にお にお て に に confirm された. こ の こ と か ら, DONSON の - different に よ る center corpuscle の deconjugation が lead き up こ す の 発 disease cause abnormal cell division の が disease で あ る possibility が new た に prompt さ れ た.

项目成果

The microcephaly protein DONSON regulates the intrinsic S/G2 checkpoint to coordinate DNA and centrosome replication cycles

小头畸形蛋白 DONSON 调节内在 S/G2 检查点以协调 DNA 和中心体复制周期

• 发表时间: 2023
• 作者: Kyohei Matsuhashi;Kei K Ito;Grant S Stewart;Shoji Hata;Daiju Kitagawa
• 通讯作者: Daiju Kitagawa

小頭症原因遺伝子DONSONによる中心体数制御機構の解析

小头畸形基因DONSON控制中心体数量的机制分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 松橋恭平;渡辺紘己;Grant S Stewart;北川大樹
• 通讯作者: 北川大樹