小頭症原因遺伝子DONSONによる中心体制御機構と疾患発症機構の解明

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中心体は動物細胞内小器官の1つで、細胞分裂の際、紡錘体形成・染色体分配の司令塔として機能する。中心体は1細胞周期に1回のみ複製され、これによって中心体数が2つに保たれ、二極紡錘体による染色体分配が保証される。しかし、細胞分裂で染色体が2つの娘細胞に正確に分配されるには、起点となる中心体だけでなく、DNA自体も1細胞周期に1回のみ複製される必要がある。これまでに、中心体とDNAは両者の複製を協調的に制御しあっていると考えられてきた。本研究では、DNA複製因子のDONSON (DOwnstream Neighbor of SON)が適切な中心体数の維持にも重要であることを見出し、その詳細な制御機構の解析を行った。中心体は母中心小体と娘中心小体の対を中核としており、1細胞周期に1回、母から娘が複製される。正常細胞では、分裂期の後期に娘中心小体が母から解離し、次の細胞周期で母中心小体として機能する。一方DONSONを発現抑制した細胞では、分裂期に入る前に娘中心小体が母から解離しており、これが中心体数増加の原因であるとわかった。これらの結果から、DNA 複製制御因子 DONSON が、中心小体間の結合制御を介して適切な細胞分裂に寄与することが明らかとなった。また、DONSON遺伝子の変異は小頭症という頭部の大きさがWHOの基準値より小さい状態で生まれる遺伝性疾患の原因として知られており、DONSON発現抑制による中心小体間結合の解離とそれに伴う中心体増加は、DONSON遺伝子に変異が入ったMPD患者の細胞においても同様に確認された。このことから、DONSONの変異による中心小体の早期解離が引き起こす細胞分裂の異常が疾患発症の原因である可能性が新たに提示された。