Altered lipid metabolism in dying cells triggers chronic inflammation

垂死细胞中脂质代谢的改变引发慢性炎症

• 批准号: 22K19524
• 负责人: 菅波 孝祥
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19524/
• 关键词: 慢性炎症; 急性腎障害; 尿細管上皮細胞; 細胞死; マクロファージ

近年、新しい細胞死の様式が次々と報告され、炎症慢性化における意義が注目されているが、死細胞側の細胞内代謝については注意が払われてこなかった。研究代表者はこれまでに、マクロファージに発現する自然免疫センサーのmacrophage-inducible C-type lectin（Mincle）が、急性腎障害における壊死尿細管を感知して炎症慢性化に働き、腎萎縮をもたらすことを見出した。即ち、大量の尿細管壊死が生じる急性期の後、浸潤マクロファージの約10%を占めるMincle発現マクロファージが壊死尿細管を取り囲んでユニークな微小環境（CLS: crown-like structure）を形成する。この時、壊死尿細管にβ-グルコシルセラミド（β-GlcCer）が過剰に蓄積し、内因性リガンドとしてMincleを活性化することで炎症慢性化に働くことを報告した。そこで本研究では、死にゆく細胞において脂質代謝がどのように変容してβ-GlcCerが蓄積するのかを解明し、炎症慢性化における意義を明らかにする。本年度は、急性腎障害モデルのRNA-seq解析の結果から、β-GlcCer代謝酵素Aに着目して検討を行った。種々の急性腎障害モデル、および培養近位尿細管上皮細胞を用いて、障害時に代謝酵素Aの遺伝子発現が顕著に低下すること、代謝酵素Aをノックダウンするとβ-GlcCerが蓄積すること、さらに細胞死を誘導するとMincle活性化が増強することを見出した。そこで、近位尿細管上皮細胞において時期特異的に代謝酵素Aをノックアウトする遺伝子改変マウスの作製に着手した。

In recent years, new し い cell death の others type が times 々 と report さ れ, inflammation, chronic に お け significance る が さ れ て い る が side の cells and dead cells, metabolic に つ い て は note が 払 わ れ て こ な か っ た. Research representatives は こ れ ま で に, マ ク ロ フ ァ ー ジ に 発 now す る natural immune セ ン サ ー の macrophage - inducible C - type Lectin (Mincle) が, acute kidney handicap of に お け る 壊 die urine tube を perception し て inflammation chronic に 働 き, renal atrophy を も た ら す こ と を see out し た. Namely ち thin tube, a large number of の urine 壊 death が life じ る after acute の, infiltrating マ ク ロ フ ァ ー ジ の accounted for about 10% of を め る Mincle 発 now マ ク ロ フ ァ ー ジ が 壊 die urine tube を take り 囲 ん で ユ ニ ー ク な tiny environment (CLS: crown - like structure) を form す る. こ の, 壊 die urine tube に beta - グ ル コ シ ル セ ラ ミ ド (beta GlcCer) が turning に accumulation し, endogenous リ ガ ン ド と し て Mincle を activeness す る こ と で inflammation chronic に 働 く こ と を report し た. そ こ で this study で は, dead に ゆ く cells に お い て lipid metabolism が ど の よ う に - let し て beta GlcCer が accumulation す る の か を interpret し, inflammation, chronic に お け る meaning を Ming ら か に す る. This year は, acute renal handicap of モ デ ル の RNA - seq analytical results の か ら に with A mesh, beta GlcCer metabolic enzyme し て 検 line for を っ た. Kind of 々 の acute kidney handicap of モ デ ル, お よ び develop proximal tubule epithelial cells を urine with い て, handicap of the traces of A の に metabolic enzyme 伝 son 発 now が 顕 with low に す る こ と, metabolic enzymes A を ノ ッ ク ダ ウ ン す る と beta GlcCer が accumulation す る こ と, さ ら に induced cell death を す る と Mincle activeness が raised strong す る こ と を see し Youdaoplaceholder0. そ こ で, proximal tubule epithelial cells in urine に お い て period A specific に metabolic enzyme を ノ ッ ク ア ウ ト す る heritage 伝 child change - マ ウ ス の cropping に to し た.

项目成果

死細胞を取り巻くニッシェ特異的なマクロファージリプログラミング

死细胞周围的生态位特异性巨噬细胞重编程

• 发表时间: 2022
• 作者: Kanno Toshio;Nakajima Takahiro;Yokoyama Satoru;Asou Hikari K.;Sasamoto Shigemi;Kamii Yasuhiro;Hayashizaki Koji;Ouchi Yasuo;Onodera Taishi;Takahashi Yoshimasa;Ikeda Kazutaka;Hasegawa Yoshinori;Kinjo Yuki;Ohara Osamu;Nakayama Toshinori;Endo Yusuke;菅波孝祥
• 通讯作者: 菅波孝祥

細胞死が駆動する代謝変容による炎症慢性化機構

细胞死亡驱动的代谢变化引起的慢性炎症机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Mitani F;Lin J;Sakamoto T;Uehara R;Hikita T;Yoshida T;Setiawan A;Arai M;Oneyama C.;菅波孝祥
• 通讯作者: 菅波孝祥

名古屋大学 環境医学研究所 分子代謝医学分野

名古屋大学环境医学研究所分子代谢医学系