Elucidation of the mechanism that separates between normal endometrium aging and cancer development

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子宮体癌は最近増加しており、好発年齢は閉経前後である。これまでの知見から、加齢により子宮内膜細胞は、幹細胞性が低下し細胞老化が誘導されるが、遺伝子変異が生じた細胞を細胞死誘導や細胞競合により排除する機能が低下すると、異常細胞が蓄積し子宮体癌の発生に繋がるのではないかと考えた。我々は以前、子宮内膜の老化により増加する遺伝子としてIL-17RBを、増加するサイトカインとして、IL-6,IL-8,IL-1βを報告した。本研究ではまず、不死化ヒト子宮内膜細胞株を用いてIL-17RB高発現細胞株を樹立した。IL-17Bをリガンドとして添加し、下流のシグナル経路を解析したところ、NFκBの転写能の亢進、リン酸化の亢進、核への局在化が認められた。SASP関連サイトカインの発現を検討したところ、IL-6,IL-8,IL-1βmRNAの発現亢進がみとめられた。以上のことより、IL17B/IL17RB シグナル はNF-κB経路を介してIL6,IL8,IL1βを発現することが示された。同意を得た患者から採取された正常子宮内膜の初代培養細胞を用いてFACSによりIL-17RB高発現細胞と低発現細胞を分取しオルガノイド形成をみたところ、高発現細胞は低発現細胞に比較し形成能の低下していた。正常子宮内膜の初代培養細胞のオルガノイド培養液に上記のサイトカインを添加しオルガノイド形成を検討したところ、IL-6,IL-8は形成能を増加させ、IL-1βは低下させた。また、ＳＡβgal染色により老化細胞を解析したところ、IL-1βのみが老化細胞数の割合が増加した。以上より、老化により発現するIL-17RBのシグナルの下流で発現が増加するサイトカインはその種類により、内膜増殖に与える作用が異なることが示唆された。